复方土茯苓片联合甲磺酸多沙唑嗪缓释片治疗ⅢB型前列腺炎的临床研究
对照的临床试验，将我院泌尿外科门诊120例ⅢB型前列腺炎患者纳入研究，随机分为复方土茯苓片干预组及对照组，对照组给予甲磺酸多沙唑嗪缓释片联合复方土茯苓片安慰剂治疗，治疗组给予甲磺酸多沙唑嗪缓释片联合复方土茯苓片，分别对ⅢB型前列腺炎患者入组前及入组后第2、4周进行随访。结果： 干预28d时治疗组中NIH-CPSI和中医症状评分较对照组显著降低，差异有统计学意义（P<001）。EPS中不同卵磷脂小体水平的NIH-CPSI评分及中医症状评分之间无统计学差异（P>005）。不同前列腺压痛程度的NIH-CPSI评分及中医症状评分之间无统计学差异（P>005）。NIH-CPSI评分方面，复方土茯苓片组14d有效772%，对照组有效（69%），差异有统计学意义（P<001）； 复方土茯苓片组28d后，显效者占绝大多数（842%），对照组有效（121%），差异有统计学意义（P<001）；中医症状评分方面，复方土茯苓片组14天有效（544%），对照组患者有效（86%），差异有统计学意义（P<0001）；复方土茯苓片组28天后，显效者占到主要部分（684%），对照组有效（138%），差异有统计学意义（P<001）。结论：前列腺液中卵磷脂腺体数量、前列腺压痛、病程和NIH-CPI的疼痛症状评分，排尿症状评分、生活质量评分、总评分及中医症状评分均无相关性；复方土茯苓片治疗ⅢB型前列腺炎在症状缓解方面明显优于应用甲磺酸多沙唑嗪缓释片联合安慰剂对照组。
【关键词】ⅢB型前列腺炎；复方土茯苓片；NIH-CPSI评分；相关性
【中图分类号】R697+3【文献标志码】A
慢性前列腺炎（chronic prostatitis ，CP）包括慢性细菌性前列腺炎（chronic bacterial prostatitis，CBP）、慢性非细菌性前列腺炎（chronic abacterial prostatitis，CAP）、无症状性前列腺炎（symptomatory inflammatory prostatitis，AIP ）。其中，CAP又分为ⅢA（炎症性CPPS）和ⅢB（非炎症性CPPS）两个亚型。据目前流行病学研究显示，美国发病率为5%，而国内报道为88%，对生活质量的影响仅次于心衰而高于糖尿病[1，2]。且50%男性在一生某一个时期均会受到前列腺症状的困扰。ⅢB型慢性前列腺炎是令人困惑的，其发病原因、病理生理学改变，发病机制还不十分清楚。而西医治疗该病的临床疗效，也不能令临床满意。中医学中ⅢB型慢性前列腺炎应归于“肾虚腰痛”、“滴白”、“白浊”、“白淫”、“精浊”、“淋证”范畴，现在学界一致认为其病为“肾虚是本”、“湿热是标”、“血瘀是变”。近年来，中医药学者进行了许多有益的探索，如临床实践中内治法与外治法及实验研究，发现中医药治疗ⅢB型慢性前列腺炎有相当的优势和潜力。证明清热利湿、活血化瘀、滋阴补肾、温补肾阳等方法的综合运用可缓解部分患者排尿症状，提高生活质量。在中西医结合临床治疗方面如α-受体阻制剂联合中药方法、联合外用方法等，均有小样本报道，但缺乏严格的随机、双盲、对照研究。本研究采用严格的随机双盲、安慰剂对照研究进一步证实中西医联合治疗该病的有效性。
2资料与方法
21病例来源
本研究为前瞻性、随机、双盲、对照的临床试验本研究数据全部来源于中国中医科学院西苑医院泌尿外科门诊就诊的慢性前列腺炎患者。120例ⅢB型前列腺炎患者均于2011年12月-2013年12月期间被纳入和随访。随机数字表由借助SAS82统计分析软件，生成随机数字分组表。根据此随机数由与本试验无关的人员对药品进行编码，按病例入选次序依次使用。盲底封存由专门人员妥善保管。
22诊断标准
依据2011版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》诊断标准做出诊断。
诊断标准（IIIB前列腺炎）：（1）症状：①排尿症状：尿频、尿急、尿痛，有残余尿感，尿道灼热不适，或尿道白浊。②疼痛症状：会阴区、耻骨上区、腰骶部、肛门周围区疼痛不适感，而且症状持续3个月以上。（2）前列腺触诊：①直肠指诊扪及腺体饱满，有压痛；②腺体质地较硬，或有结节。（3）前列腺液（EPS）镜检：①WBC<10个/Hp；②卵磷脂小体减少或消失。（4）前列腺液细菌培养阴性。（3）、（4）必须同时具备，（1）、（2）中至少1项者即可确诊为ⅢB型前列腺炎。
23病例纳入标准
（1）符合诊断标准。（2）年龄在18～50岁之间。（3）一周之内未使用治疗前列腺炎的中西药物。（4）签署知情同意书，志愿受试。
24排除标准
（1）有前列腺肿瘤、良性前列腺增生症、附睾炎、精囊炎、尿路疾病、尿道炎、急性前列腺炎及慢性细菌性前列腺炎等。（2）严重的心血管病变、肝脏病变、肾脏病变、血液学病变、肺脏疾病、或影响其生存的严重疾病。（3）非前列腺炎所致下腹、会阴、腰骶等部位的疼痛性疾病。（4）过敏体质或对试验用药物组成过敏者。（5）法律上的残疾患者（盲、聋、哑、智力障碍），精神病患者。（6）工作环境经常变动等易造成失访的情况的患者和正在参加其他药物临床试验的患者。（7）临床诊断的低血压患者。
25给药方法
治疗组：复方土茯苓片（中国中医科学院西苑医院院内制剂）联合α受体阻滞剂（甲磺酸多沙唑嗪缓释片，规格4mg/片，辉瑞公司生产）试验组。服药方法：甲磺酸多沙唑嗪控释片，每次1片，每天晚上睡觉前温开水送服：复方土茯苓片每次5片，每天三餐饭后温开水送服。
对照组：a受体阻滞剂（甲磺酸多沙唑嗪缓释片）对照组。服药方法：甲磺酸多沙唑嗪缓释片，每次1片，每天晚上睡觉前温开水送服，服用复方土茯苓片安慰剂模拟片每次5片，每天三餐饭后温开水送服。
26观察项目
261基线资料观察年龄、身高、体重、病史、病程、治疗史、合并疾病及用药等。
262安全性观测生命体征：如体温、血压、呼吸、心率等（试验前后）。
263疗效性观测①主要指标：慢性前列腺炎NIH-CPSI评分（治疗前、用药2周、用药4周各记录1次）。②次要指标：中医症状（治疗前、用药2周、用药4周各记录1次）；前列腺液常规检查（治疗前、用药4周各记录1次；前列腺指诊（治疗前、用药4周各记录1次）；肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-10测定（治疗前、用药4周各记录一次）。
264前列腺液常规检查中白细胞指标分类因为在前列腺液常规检查中白细胞计数很多时候是一个区间的概念，为了便于整体观察和统计，我们将前列腺液常规检查中白细胞计数做如下的分类：（每400倍镜下）当白细胞数目为0～9个时，用“-”表示；当检查的白细胞数目为10～19个时，用“+”表示；当检查的白细胞数目为20～29个时，用“++”表示；当检查的白细胞数目为30个以上时，用“+++”表示。在结果统计中将按照上述分类去表示。
265疗效判定标准①疾病疗效判定标准根据《中药新药临床研究指导原则》[4]拟定。临床控制：西医症状积分指数（附表五）降低≥95%，前列腺压痛消失，质地正常或接近正常，EPS检查正常；显效：西医症状积分指数降低<95%而≥60%，前列腺压痛及质地均有改善；进步：西医症状积分降低<60%而≥30%，前列腺压痛及质地或有改善；无效：西医症状积分指数降低<30%或无变化或加重，前列腺指诊和EPS检查均无改善或加重。②中医证候疗效。痊愈：症状总积分减少90%以上；显效：90%>证候积分减少≥60%；有效：60%>证候积分减少≥30%；无效：证候积分减少不足30%。临床症状积分减少百分数=（疗前分值-疗后分值）/疗前分值×100%。
27统计学方法
数据库数据导出为SPSS数据文件，采用SPSS 190分析软件包进行统计学处理。
3结果
31基线资料的比较
对照组和复方土茯苓片组两组基线资料分布均匀，统计学检验P>005，提示两组对象均衡可比，可以排除两组不均衡造成研究结果不真实的可能性。见表1。
32症状评分与按摩液中卵磷脂小体数量的相关性
方差分析结果显示，EPS中不同卵磷脂小体水平的NIH-CPSI评分及中医症状评分之间无统计学差异（P>005）。见表2。
33症状评分与前列腺触诊的相关性
方差分析结果显示，不同前列腺压痛程度的NIH-CPSI评分及中医症状评分之间无统计学差异（P>005）。见表3。
34症状评分与病程的相关性
简单线性相关分析结果显示，病程与NIH-CPSI总分、CPSI-疼痛评分、CPSI-排尿评分及中医症状评分无线性相关性（P>005）。见表4。
35两组临床治疗效果的比较
将NIH-CPSI评分和中医症状评分划分为无效、有效、显效、和痊愈4个等级，并进行复方土茯苓片组和对照组有效情况比较。表5。表5干预28天后临床治疗效果分析评价指标合计
（N=115）治疗组
（N=57）对照组
（N=58）秩和检验z值P值CPSI评分无效53251有效1275833<0001显效50482痊愈000中医症状评分无效55550有效19136844<0001显效41392痊愈000
4讨论
ⅢB型慢性前列腺炎病程长，疗效不佳，易反复，缠绵难愈。长期不愈的患者可能会同时合并射精功能障碍如早泄、不射精、勃起功能障碍、性欲下降甚至不育症。该病虽然不直接威胁生命，却给患者躯体及精神心理带来巨大痛苦，严重影响患者生活质量，对生活质量的影响仅次于心衰而高于糖尿病。由于患病率高，长期不愈，带来高昂的医疗费用，给公共卫生事业造成巨大的经济负担[5-9]。
ⅢB型前列腺炎是慢性无菌性前列腺炎（chronic abacterial prostatitis，CAP）的一个亚型，以下尿路症状和耻骨区疼痛不适，持续3个月以上为主要特点。同时，前列腺液或精液中没有炎性证据[10，11]，是泌尿外科最常见的疾病，严重影响患者生活质量。久坐、劳累是IIIB型前列腺炎的重要诱因，《素问·宣明五气篇》中提出“久视伤血，久卧伤气，久坐伤肉，久行伤筋，久立伤骨，是谓五劳所伤”。而久坐伤肉，并加重血瘀。 IIIB型前列腺炎病程较长，久病成瘀、久病致虚。诊断IIIB型前列腺炎，其病程应大于3个月，病位已深。病邪其初在气， 其久入络入血，久病瘀血内停、瘀结于内。瘀血内停，易损伤正气，久病致虚，而正气虚衰又加重瘀血。亦有先天不足，或欲念不遂导致相火妄动，房事不节以致阴精耗损；或攻伐太过，湿热内袭结于精室， 或素体脾虚， 运化功能受损， 湿浊内生， 郁久化热， 下注精室， 以致败精外溢， 发为精浊。
研究发现前列腺按摩液中卵磷脂小体的数量多少与NIH-CPSI评分的排尿症状评分、疼痛症状评分、生活质量评分、总评分、中医症状评分均没有相关性；症状评分包括NIH-CPSI疼痛症状评分、排尿症状评分、生活质量评分、中医症状评分和病程均没有相关性；前列腺压痛的程度与NIH-CPI的疼痛症状评分，排尿症状评分、生活质量评分、总评分以及中医症状评分均没有相关性。第一，ⅢB型前列腺炎相比其它实质脏器炎症有特殊性。腺体有32根腺管，呈直角汇入射精管。当行前列腺按摩时，每个人及每次都按摩的是不同的腺管，亦即解剖学上的特殊性决定了前列腺按摩的质量。其次，还有一部分患者可能只挤压出少部分前列腺液，还有部分前列腺液留存在尿道中未取出，所以按摩取液的质量、取液的时点直接决定了卵磷脂小体的数量，优于取液时机和质量的不可控性，所以卵磷脂小体的数量多少与NIH-CPSI评分的排尿症状评分、疼痛症状评分、生活质量评分、总评分、中医症状评分均没有相关性就不难理解。第二，ⅢB型前列腺炎一经诊断，一般均有3个月以上病程，每位病人的疼痛和排尿症状都不一样，或多或少，或轻或重。再加上治疗困难，时轻时重，遇诱因反复发作，其总体生活质量都较差。因此，他们的生活质量评分不因病程长短而有差异。充分说明了ⅢB型前列腺炎对男性健康的危害，需要积极防治的意义。第三，按压是否会发生疼痛，以及发生什么程度的压痛，影响的因素很多。个人对痛觉的感受程度和描述程度以及耐受程度具有不同，个体差异较大，所以压痛作为一个评价前列腺炎程度的指标，并和NIH-CPI的疼痛症状评分，排尿症状评分、生活质量评分、总评分以及中医症状评分产生相关性。
ⅢB型前列腺的治疗重点在于改善症状，即缓解下尿路和骨盆区疼痛症状，以改善患者生活质量。目前，《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》（2014版）仅推荐了α-受体阻滞剂作为ⅢB型前列腺炎的基本药物[12-16]。但ⅢB型前列腺炎疗效不佳，因此，应采取综合治疗[17]。故本研究采用在基本药物甲磺酸多沙唑嗪缓释片基础上加用复方土茯苓片与甲磺酸多沙唑嗪缓释片加用复方土茯苓片模拟片对照。复方土茯苓片其组成药物中并非主要针对缓解症状，而是严格按照传统中医理论来组方。针对ⅢB型前列腺炎湿热是标、肾虚为本，血瘀为变的病机，重点在于针对湿热之标实，量大力专。同时，注重活血化瘀，而对于标实症状突出，肾虚为本的情况亦标本同治，兼顾肾虚，但以缓图为策。对于ⅢB型慢性前列腺炎来说，诱因如嗜辛辣油腻、酒、疲劳、久坐、受凉等是清楚的[18]，但其病因未明。而从中医药方面来看，湿、热、瘀、虚的病机是不变的。虽然不完全清楚病因和发病机制，在中医学，收集了主要症状和体征，在中医学理论指导下即可以辨证论治，只要牢牢把握住疾病的本质—证，就可以做出正确的治疗决策。也正因为对证的正确把握，复方土茯苓片取得了比单用甲磺酸多沙唑嗪缓释片更好的疗效。
复方土茯苓片配伍中重用“能入络搜剔湿热之蕴毒”之土茯苓清热利湿，重用既可清热解毒，又能祛瘀止痛之败酱草，两药共为君药；选用黄柏清下焦之热，燥湿解毒，连翘清热解毒，消痈散结，两药共助清热燥湿解毒之功，以为臣药；佐以桃仁、赤芍，两药善走血分，清热而兼具活血通经、祛瘀止痛；蜈蚣、穿山甲为血肉有情之品，性善走窜，内通脏腑，透达经络，功善搜风通络，活血化瘀，二药合用既增强活血化瘀之功，更助通经活络，使药力内达脏腑。上药清热活血寒凉有余而温补不足，故佐以淫羊藿入肾经益肾温阳，祛风除湿。全方攻补兼施，共济清热利湿、活血化瘀及温肾阳之功效。
复方土茯苓片中大多数药物均有抑制多种病原微生物的作用。不仅对普通常见的病原体如大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、粪肠球菌等有明显抑制作用，同时其对病毒、向假性酵母菌、新生隐球菌、病毒等少见病原微生物亦有杀灭作用。从源头上清除病原微生物，从而抑制炎性反应，减轻前列腺组织充血水肿，缓解症状。而且，复方土茯苓片部分药物如黄柏有明显的抗炎、解热及中和内毒素作用。部分中药含有能发生共振的多羟基结构，能将与其化学键振动波长相当的细菌和病毒杀灭。复方土茯苓片对ⅢB型前列腺具有较好的效果，推测可能是该方组分通过杀灭尚未分离出的病原微生物，明显的抗炎来实现的。如何能分离出少见致病病原微生物，并验证药物对其的杀灭作用和抗炎机制，并证实干预措施和疗效的相关性，将是下一步工作的重点。研究表明复方土茯苓片可以显著改善NIH-CPSI评分（疼痛症状评分、排尿症状评分、生活质量评分）和中医症状评分，且临床疗效明显优于安慰剂对照组。对于ⅢB型前列腺炎这类病因和发病机制尚不明确的慢性疾患，中医辨证论治在治疗方法上显示了较强的优势，中药复方制剂复方土茯苓片由于体现了辨证论治的特点，在疗效上表现出了特色和优点。但由于ⅢB型前列腺炎免疫学机制的复杂性，开展中医药与细胞因子的研究，对进一步探索中医药治疗ⅢB型前列腺炎的机制具有重要意义。
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（收稿日期：2014-10-08）