降钙素基因相关肽在心血管系统及运动中的相关研究进展

作者简介：周琥(1966－)，男，湖北新余人，副教授，硕士，研究方向体育教育训练学和运动人体科学

摘 要：降钙素基因相关肽是调节心血管活动的重要神经递质之一，是迄今所知的人体最强的舒血管物质。通过对降钙素基因相关肽在心血管系统及运动中前沿研究的综述，以期为它在运动生理学方面的应用研究提供参考线索。

关键词：心血管系统；降钙素基因相关肽；运动

中图分类号：G804．2

文献标识码：B

文章编号：1007—3612(2006)02—0218—03

降钙素基因相关肽(calcitoningene—related peptide CGRP)是一种由37个氨基酸组成的多肽，自从1983年被首次发现以来，关于降钙素基因相关肽的研究开展比较广泛，本文仅就其在运动系统和与之关系较为密切的心血管系统方面的研究进展情况做一综述。

1 CGRP的结构、生物合成、分布及降解

1．1 CGRP的结构与生物合成 CGRP是1983年由Rosenfe·ld[d等应用DNA基因重组和分子生物学技术在小鼠甲状腺髓样癌c细胞中发现的一种由37个氨基酸组成的生物活性多肽。CGRP与降钙素(calcitonin，CT)，来源于同一基因，CGRP是降钙素基因的另一种表达产物。在人体，CGRP／CT基因均位于第11号染色体短臂上，基因全长6．5 kb，由6个外显子和5个内含子组成。

CT及CGRP的生物合成过程中，CT／CGRP基因首先转录成一个较大的前体，即初级转录产物。在甲状腺c细胞转录成CTmRNA，转译出降钙素；而在神经组织和心血管系统转录成CGRIhnRNA，翻译出CGRP。CGRP的前体含有121个氨基酸，N末端含有一个由25个氨基酸组成的信号肽。CGRP肽链的c端与受体识别有关，而N端二硫键与生物活性有关^[2]。

人和大鼠的CGRP均含有。和p两种基因^[3]，分别表达这两种分子异构肽。两者具有相似的生物活性，氨基酸组成在第3，22和25位有所不同^[4]。e基因延伸达到6．5Kb，则全程转录，它含有六个外显子，外显子V编码CGRP序列，外显子Ⅵ转录成CGRP，但不进行翻译。o，p基因结构相似，外显子V约有95％相同，而外显子Ⅵ只有65％相同，利用此差异性可以制成区别两种基因特异性的eDNA探针。

新近：LujTLsj通过培育e—CGRP基因缺陷鼠发现该基因缺陷鼠与同窝出生的鼠相比在心血管系统调节，血压变化及运动诱导后的状态无差别。神经肌-肉接头处的形态(包括烟碱样受体定位，神经切除术后的终端萌芽，乙酰胆碱亚单位表达也无差别)。这说明。—CGRP对于心血管血液动力学的调节和神经肌肉接头的发育并不是必须的。

1．2 CGRP的分布及降解 CGRP主要分布于神经系统，心血管系统及肺组织内，中枢神经和脊髓中含量较高，血管中CGRP的含量明显高于心脏。CGRP主要分布于心房，心室，室间壁，窦房结，房室结，乳头肌和冠状动脉壁的神经纤维内。在心脏局部副交感神经节，心内膜和心外膜上也有CGRP。CGRP在心脏内的分布不均匀，CGRP在外周循环血浆中的半衰期为9min，它可被肽链内切酶分解为1-16和17-37两个片断。表明内切酶抑制剂可增强CGRP的生物学效应。CGRP可在肝，肺和肾组织中降解。肝脏中降解最快，血浆中降解最慢。

2 CCny的受体及作用机制

人体内的CGRP受体可分为两个亚型^[6]：Ⅰ型和Ⅱ型，分子量分别为13700和50000道尔顿。CGRP受体基因定位于第二号染色体(2q37)，可编码由362个氨基酸组成的CGRP受体蛋白。

Chug(1993)和Fluhumenn(1995)发现降钙素受体样受体(calcitonieceptor—likereceptor，CRLR)为G蛋白偶联受体，能激活Gas，升高细胞内CAMP水平。

Malatehie"”等把SK—N—MC细胞(源于人神经纤维瘤，能与125l—cGRP结合)的cRNA转染到蟾卵细胞后，根据蟾卵细胞对CGRP的反应将此反应池进行亚克隆，从而分离得到一种蛋白质，命名为受体活性修饰蛋白(ReceptorActivityModi—nsProteinl，RAMPS)，RAMPs为具有单一跨膜功能域的蛋白，可调节CRLR向细胞膜的转运和识别配体的特异性。相继发现了RAMP2，RAMP3，不同的RAMP与CRLR结合表现为对不同的配体具有亲和性，不同的受体表型决定体内的生物学效应。RAMPI与CRLR共同作用表现为CGRP受体表型。

他们在HEK293T细胞(无内源性CGRP或CT受体)上的研究表明RAMP基因或CRLR基因单独转染的HEK293 T细胞对CGRP的刺激无反应。但两者共同转染的细胞对CGRP的刺激产生明显反应。与1251—CGRP呈高亲和特异结合，细胞内CAMP水平升高与SK—N—MC细胞(天然表达内源性CGRP受体)CGRP受体的药理学作用相同，说明RAMPl和CRLR共同构建了功能性的CGRP受体。

CGRP与受体结合后，可激活腺苷酸环化酶，促使细胞内CAMP水平升高而发挥其生物学效应；可激活细胞膜上的ATP敏感的钾离子通道，使细胞膜超极化，进而使电压依耪性的钙离子通道关闭，降低细胞内的钙离子浓度而发挥其生物学效应；CGRP还可促进内皮细胞内一氧化氮等舒血管因子的释放和细胞内外钠离于／钙离子交换，以发挥其生物学效应。

3 CCRP与心血管系统

CGRP是调节心血管活动的重要神经递质之一^[8]，是迄今所知的人体最强的舒血管物质^[9]。CGRP的舒张冠状血管的作用远强于P物质，心钠素和去甲肾上腺素^[10]。CGRP对心肌具有正性变力变时的作用^[11]，可使心率加快，Jb肌收缩力增强，心输出量增加。CGRP对心房，心室及冠脉血流量均具有直接作用。在传导系统远端和心内神经节具有高浓度的CGRP受体，说明CGRP参与了心脏传导速率和副交感神经对心脏的调节^[12]。

CGRP有很强的舒张离体动脉环的效应。Nozaki^[13]试验证明CGRP血管舒张反应呈现不同程度的剂——效依赖性，即适当加大CGRP的注入剂量时反应增强，浓度低则效应缓慢，但持续时间长。其作用强于sP，VIP等其它血管扩张介质。CGRP是引起血管舒张的血管周围NANC神经末梢的主要神经介质之一^[14]。ShenyTLi”的实验认为尽管外源性的。

—CGRP可以引起不同部位血管床的舒张，但在正常状态下的内源性。—CGRP对血管调节并不起重要作用。这与LuJT的实验相一致。PengCFkl6j等的实验认为CGRP在实验性缺血预适应中具有明显的心肌保护作用。

CGRP能促进内皮细胞的增生，有利于血管内膜的修复，维持内皮的完整性，并可加速血管内皮化，对预防动脉粥样硬化有重要意义。Coupe[17l等报道在动脉粥样硬化的斑块部位CGRP受体结合位点明显减少，并认为CGRP受体减少是这些血管易于发生冠脉痉挛和血栓形成的重要原因之一。李晓燕””的实验结果显示，CGRP能阻止VSMCGl期向S期转换，使细胞静止于G0／G1期，并且CGRP抑制VSMC周期蛋白D1和E的表达，从而达到抑制血管平滑肌细胞增殖的作用。

KawaP^[19]等研究了Adrenomedullin(AM)和CGRP。AM可以显著降低平均动脉压和外周阻力，增加心率和心指数，而CGRP引起的低血压并不伴有心指数的增加。

Salemt^[20]等认为胰岛素所介导的血管舒张作用部分是由于血管周围神经释放的CGRP的刺激作用。CGRP对血管平滑肌的刺激作用可以直接或间接地增加血管对胰岛素的反应。而Zhout^[21]的实验表明由CGRP介导的硝酸甘油的保护作用与它抑制了TNF—。的产生有关。Oh—hashi[2zl的实验证明α—CGRP对血管功能的调节是通过抑制交感神经的活动来实现的。

4 CCRP与运动

Lindt2aJ等研究发现，高血压糖尿病病人和正常人在进行运动试验时，其心肌CGRP含量逐渐升高，在最大强度时CGRP水平达到最高值，并认为CGRP可对抗在运动过程中由于交感神经兴奋而引起的NPY和NE释放所致的缩血管反应。

Fernandezt24]等对SD大鼠进行为期一至二天，每天两次，持续时间为135 rain的间歇运动(跑10 lnln，间歇5 min)后发现，其血浆内源性CGRP有轻度下降，并认为CGRP参与了运动过程神经肌肉接头上G4-Ache的调节。

李昭波^[25]等对大鼠进行为期10周的游泳训练，建立运动性的心肌肥大模型。观察发现运动训练组血浆和心肌组织中CGRP的含量显著高于对照组，认为CGRP在运动性的心肌肥大的形成具有重要的调节作用。金其贯^[26]的实验指出适当的运动训练可以抑制机体NPY的分泌并有促进CGRP分泌的趋势，导致NPY／CGRP的降低，可能是高血压病和冠心病进行运动疗法的生理机制。

HasbakPandLandbyCL27J等研究了居民在地乎线上生活及随后在海拔4 559m高度分别生活24h和5d，测量在休息和最大练习时血清中去甲肾上腺素，肾上腺素，降钙素，肾上腺髓质素，降钙素基因相关肽，乳酸的改变。认为低氧时的CGRP的释放与乳酸的释放水平有关。

K aerlli和Moatl251观察了脊髓损伤患者在训练中小腿对CGRP的吸收状况，该CGRP的来源虽未证实，但它的释放不需要运动中枢的参与活动。认为四肢轻瘫患者练习过程中血浆CGRP水平的增加和血压的降低可能意味着练习中CGRP可以调节血管的紧张度。血浆中CGRP水平升高并且可以被骨骼肌吸收。

5 展 望

关于CGRP的研究还有很多领域值得我们进一步地探讨，尤其是在运动学领域的应用研究。例如：不同的运动状态下，不同的运动负荷，不同的运动项目中，CGRP的含量如何变化，它是如何来发挥作用的；运动时CGRP是否参与对不同器官的血流量的调节及如何调节；在运动性疲劳及机体的恢复机制中CGRP是否有一定的调节作用及其机理怎样；CGRP与运动性贫血，运动性肌肉损伤等是否有关；cGnP可否作为高血压，冠心病，糖尿病等慢性疾病患者制定运动处方的临床依据指标等等。总之，ccRP在运动医学的研究仍有十分广阔的前景。