二甲双胍对T2DM患者同型半胱氨酸及大血管的影响
[摘要] 目的 探究二甲双胍对2型糖尿病（T2DM）患者同型半胱氨酸（Hcy）及大血管的影响。方法 选取26例初发2型糖尿病患者（对照组），20例病史5年以上2型糖尿病的患者（观察组），均服用二甲双胍1年，对比治疗前后两组患者的Hcy与颈动脉内膜厚度（IMT），并行相关性分析。 结果 观察组患者的Hcy水平与IMT显著高于对照组，治疗后两组患者的Hcy水平与IMT，均显著低于治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）；相关性分析结果显示，IMT与Hcy水平呈正相关（r=0.483，P<0.05）。 结论 二甲双胍治疗初发2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上患者的血清同型半胱氨酸水平变化及治疗糖尿病大血管病变的临床获益存在一致性，定期监测同型半胱氨酸，有利于延缓大血管并发症的发生。
[关键词] 2型糖尿病；大血管；同型半胱氨酸；二甲双胍
[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）21-0027-03
2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的病程较长，且容易引起较多的并发症[1]，给社会与经济均带来了沉重的负担。二甲双胍是治疗糖尿病的一线药物，部分学者认为该药物能够使得心血管获益[2]，但亦存在不同的观点。因此二甲双胍治疗2型糖尿病患者的安全性及其对Hcy水平与大血管的影响，仍需临床研究证实。本研究通过对初发2型糖尿病及病史5年以上2型糖尿病的患者同型半胱氨酸及颈动脉内膜中层厚度（carotid intima media thickness，cIMT） 的变化的研究，了解二甲双胍长期治疗对大血管可能的影响，以指导糖尿病大血管病变的预防。
1资料与方法
1.1 临床资料
选取2013年1～6月我院收治的T2DM患者46例，均进行口服葡萄糖耐量（oral glucose tolerance test， OGTT）试验，排除1型糖尿病，且均符合2010年我国指定的《中国2型糖尿病防治指南》的诊治规范[3]，排除合并有影响代谢和营养吸收的其他疾病，包括恶性肿瘤、活动性结核、甲状腺机能异常、肝肾功能衰竭、胃肠吸收功能障碍相关疾病等。其中，26例为初发2型糖尿病患者，设为对照组，20例为病史5年以上2型糖尿病的患者，设为观察组。两组患者在年龄、性别比例、糖尿病病程等基线资料对比，差异不具有显著性（P>0.05），见表1。
表1 两组患者基线资料对比
1.2 实验室指标值测定方法
所有患者禁食12 h后，于第2日清晨抽取静脉血液标本，使用罗氏T800生化仪（金斯尔试剂）采用酶法检测血浆Hcy、总胆固醇（total cholesterol， TC）、甘油三酯（triglyceride， TG）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）与低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）；采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（Fasting plasma glucose， FPG）、餐后2h血糖（2 hours plasma glucose， 2hPG）；采用高压液相法对糖化血红蛋白（hemoglobin Al， HbAlc）进行检测。
1.3 cIMT检查方法
由同一名超声科诊断医师，在未知患者各项实验室指标值检测结果及不同分组的前提下，使用8～10MHz的彩色超声仪器对患者的颈动脉进行检查，于颈总动脉分叉处近心端10 mm内的后壁处测量双侧6点的cIMT，取平均值。
1.4治疗方法
两组患者均进行饮食控制与体育锻炼，并使用二甲双胍（H20051289，悦康药业集团有限公司）进行治疗，500mg/次，3次/日，治疗1年后，复查各项检测指标。
1.5统计学分析
采用统计学软件SPSS17.O进行分析处理，计数资料用相对数表示，并采用卡方检验；计量资料用均数±标准差（x±s）表示，并采用t检验；因变量与自变量的相关性分析采用Spearman多元线性回归模型进行分析。
2结果
2.1两组患者治疗前后检测指标值比较
治疗前观察组患者的Hcy水平与IMT显著高于对照组，此外在TG、HbAlc、FPG、2hPGy等指标对比，差异均存在统计学意义（P<0.05）；采用二甲双胍治疗后，两组患者的Hcy水平与IMT，均显著低于治疗前（P<0.05），见表2。
表2 两组患者治疗前后检测指标值比较（x±s）
注：与对照组治疗前的TG、HbAlc、FPG、2hPG、Hcy、cIMT相比，*t值分别为2.126、8.905、3.733、7.762、2.086、14.585，*P值分别为0.044、0.000、0.001、0.000、0.046、0.000；与对照组组内治疗前相比：#t值分别为2.119、17.956、9.781、7.215、20.906，*P值分别为0.041、0.000、0.000、0.000、0.000；与观察组组内治疗前相比：#t值分别为5.861、2.140、4.140、3.399、7.301、2.288、12.944，*P值分别为0.000、0.043、0.000、0.002、0.000、0.029、0.000。
2.2 各指标与cIMT的相关性分析
相关性分析结果显示，IMT与Hcy水平、TC、LDL-C等均呈正相关关系（P<0.05），而其他指标均与cIMT无显著相关性（P>0.05），见表3。
表3 各指标与cIMT的相关性分析
3讨论
随着我国糖尿病发病率不断升高，糖尿病已经成为继心血管及肿瘤之后的第3大非传染性疾病，给患者带来较大的痛苦[4]。据相关研究表明，易患大血管并发症状的2型糖尿病患者的血浆Hcy水平往往出现上升的现象，已经被证实与糖尿病患者所出现的大血管病变存在明显相关性[5]。关于糖尿病患者的血浆Hcy水平升高而造成的大血管病变机制，目前主要认为与Hcy直接造成血管内皮细胞损伤或者是Hcy与糖基化终末产物协同作用造成内皮损伤有关。
二甲双胍虽然是国内常用的降糖类药物之一，但该药物对患者血浆Hcy水平的影响情况仍存在不同的观点。有学者认为二甲双胍治疗后能够使患者的心血管获益，进而引起血浆Hcy水平下降[6]，对早期2型糖尿病患者具有较好的疗效，究其原因，主要是因为二甲双胍能使2型糖尿病患者血液循环中的凝血因子VII 抗原下降和纤溶酶原激活剂抑制因子-1（ PAI-1）降低有关，从而降低2型糖尿病患者血栓形成的危险。但也有研究认为长期应用二甲双胍能引起高水平hcy 血症、维生素B12缺乏和深静脉血栓形成，推测可能系二甲双胍影响胃肠道对叶酸及B 族维生素的吸收所致，导致血清半胱氨酸水平升高[7]。因此对长期使用二甲双胍治疗的2型糖尿病患者，应该定期检测Hcy水平，在必要时补充叶酸与B 族维生素，以避免因以上元素缺乏而引起的血管并发症状[8，9]。此外，二甲双胍治疗初发2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上或已合并慢性并发症的Hcy水平变化及糖尿病大血管病变的获益是否一致，在临床上的研究仍然较少见。
本研究中观察组患者的Hcy水平与IMT显著高于对照组，且采用二甲双胍治疗后，两组患者的Hcy水平与IMT均显著低于治疗前，米念荣等[10]的报道亦证实了这一点，说明二甲双胍治疗初发2型糖尿病和2型糖尿病病史5年以上患者的血清Hcy水平变化及治疗糖尿病大血管病变的临床获益存在一致性。此外，相关研究指出，正常人的cIMT为（0.60±0.07）mm，明显低于本研究中的对照组cIMT[高达（1.02±0.06）mm]，因此2型糖尿病在初发阶段，甚至在糖尿病的发病前期，患者发生血管损伤的事件就可能已经存在，二甲双胍对于初发的2型糖尿病患者而言，除了具有降糖效果外，还有可能起到抗动脉粥样硬化的作用，有待进一步探究。本研究的相关性分析结果显示，IMT与Hcy水平呈正相关关系，提示Hcy是该类患者出现动脉粥样硬化的危险因素，因此，定期监测Hcy水平，有利于延缓大血管并发症的发生。
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（收稿日期：2014-02-19）