TERT启动子突变与尿路上皮肿瘤的研究进展
【摘要】 端粒酶可赋予真核细胞无限增殖的能力，而端粒酶逆转录酶（TERT）是端粒酶活化的重要催化亚单位，其启动子的突变与多种肿瘤包括尿路上皮癌密切相关，提示其是肿瘤形成过程中的始动因素。该文将就近年来TERT启动子突变与尿路上皮肿瘤的发生、相关作用机制及潜在的临床应用价值等方面的研究展开综述。
【关键词】 TERT;启动子突变;尿路上皮癌
中图分类号：R737.15 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.05.001
【Abstract】 Telomerase activity imparts eukaryotic cells with unlimited proliferation capacity.Telomerase reverse transcriptase（TERT） is the key catalytic subunit of telomerase activation，the mutation of its promoter is closely related to a variety of tumors，including urothelial cancer（UC），which suggests that TERT is the initiating factor in the process of tumor formation.This article reviews recent researches on the relationship between TERT promoter mutation and the occurrence of urothelial cancer，its related mechanisms of action and potential clinical application，etc.
【Key words】 TERT;promoter mutation;urothelial cancer
人端粒存在于细胞染色体的末端，起到维持染色体的完整性及调控细胞衰老的作用[1];端粒酶通过延长端粒重复序列来维持染色体的稳定性。肿瘤细胞可以通过上调端粒酶的活性来维持端粒的长度，从而实现肿瘤细胞的永生化。端粒酶主要由三部分组成：RNA成分（TR）、端粒酶相关蛋白及主要的催化亚单位和活性成分端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）。TERT是端粒酶的活性組分及限速步骤[1]。人TERT基因位于染色体的5p15.33上，其启动子区是调控端粒酶活性表达的重要结构。该基因的核心启动子区包含260个碱基，启动子富含GC序列，缺少TATA盒和CAAT盒，包含5个以上的SP1结合位点，2个E-boxes盒及1个转录起始点，可结合多种转录因子，比如：c-Myc、SP1、STAT3、p53等调控TERT的转录[2～4]。一些原癌基因的激活和抑癌基因的沉默被发现可以通过诱导TERT的转录来实现肿瘤的永生化[5]。TERT启动子区位于转录起始点附近的富于GC区，可以通过甲基化等途径来调控肿瘤的表观遗传学改变[6]。近来发现在多种肿瘤中TERT启动子突变在激活端粒酶活性过程中发挥重要作用，该启动子突变后可上调TERT的表达，与某些肿瘤的不良预后密切相关[7];但也有一些研究表明TERT启动子突变与预后无关，具体机制有待进一步研究。现就近年来TERT启动子突变与尿路上皮肿瘤的发生、相关作用机制及潜在的临床应用价值等方面的研究展开综述。
1 肿瘤组织中的TERT启动子突变
2013年在对黑色素瘤全基因组的测序研究中首次发现TERT启动子区核心区域序列中存在两个高频突变位点，即1295 228 C>T和1295 250 C>T[8～9]。随后对多种肿瘤的检测发现TERT启动子区突变可较高频率存在于肉瘤、膀胱癌、胶质瘤、甲状腺癌及肝癌等多种肿瘤中，并且发现这种高突变组的肿瘤均来源于自我更新率相对较低的组织[10～13]。TERT在正常体细胞中表达受到抑制，在肿瘤细胞中其激活机制不甚清楚。在一些肿瘤中发现了有TERT启动子区突变的组织，其基因表达量明显高于未突变的野生型[11～14]。研究表明TERT启动子突变只有形成特异性的Ets/TCF转录因子结合位点并且募集转录因子后才能够对TERT的表达有影响;部分Ets/TCF转录因子是MAPK信号通路的下游靶点[15～16]。通过对国内13种不同类型的肿瘤、799例组织来源于肿瘤患者的研究显示[17]，TERT启动子突变在胶质母细胞瘤、尿路上皮癌、少突胶质细胞瘤、髓母细胞瘤及肝细胞癌中的突变率分别为83.9%、64.5%、70.0%、33.3%及31.4%，C228T与C250T是最常见的突变位点;TERT启动子的高频突变提示其是肿瘤形成过程中的始动因素。
在成人胶质肿瘤中TERT启动子突变与TERT mRNA的高表达及端粒酶的活性相关，且可导致EGFR扩增和IDH1突变。在甲状腺癌中可诱导RAS-BRAF信号通路的激活;TERT启动子的突变可诱导上皮细胞向间质细胞转化，促使肿瘤远处转移和侵袭，可能与肿瘤预后相关[12]。除了维持端粒长度，TERT还有其他不依赖于端粒长度非经典的可影响某些生物学过程的功能，比如在神经胶质瘤中TERT调节Wnt/β-Catenin信号通路促使细胞去分化，调控NF-κB的表达[18]和涉及RNA聚合酶1的DNA转录，导致细胞持续扩增[19]。端粒可以感知细胞的应激状态，诱导细胞衰老以防止肿瘤的发生。其中一种重要的机制是端粒能够形成G4（G-quadruplex）的复制叉4链结构，这种结构在复制和转录过程中优先形成。一旦这种G4结构不能被解开，复制就会停滞，削弱细胞的增殖;而端粒酶参与G4的解除。原癌基因诱导的衰老（oncogene-induced senescence，OIS）[20]和非整倍体诱导的衰老（aneuploidy-induced senescence，AIS）与端粒长度无关，可以被活化的端粒酶所抑制，这种抑制作用通常会使端粒酶阳性的细胞获得肿瘤始动性的突变[21]。端粒酶是如何抑制与端粒长度无关的端粒对细胞的保护功能目前尚不清楚。