抗震止痉胶囊Ⅱ号联合美多巴治疗帕金森病的临床研究

摘要：目的对帕金森病(PD)病人的发病形式、首发症状、体征、理化检验进行临床分析，观察抗震止痉胶囊Ⅱ号联合关多巴治疗效果，指导临床治疗。方法对30例住院的PD病人进行Webster症状评分，检测血常规、肝肾功能等检验指标。病人均接受抗震止痉胶囊Ⅱ号联合美多巴治疗1个疗程，然后在病人出院时进行再次Webster症状评分，总结治疗效果。结果在原有西药关多巴、金刚烷胺、安坦治疗基础上，加用抗震止痉胶囊Ⅱ号治疗后，Webster评分中度、重度病人治疗后积分较治疗前积分减少(P＜0.05)，轻度病人与治疗前比较无统计学意义(P＞0.05)，治疗有效率为90％。积分在动作减少、强直、姿势改变、行走时上肢摆动减少、步态、震颤、面容、言语、自我照顾等方面有统计学意义(P＜0.05)，在坐、起立运动方面无统计学意义(P＞0.05)。治疗前后血常规、肝功能、肾功能指标无统计学意义(P＞0.05)。结论 抗震止痉胶囊Ⅱ号联合美多巴治疗能明显改善PD病人的运动功能，临床疗效明显，无明显副反应。

关键词：帕金森病；抗震止痉胶囊Ⅱ号；美多巴

中图分类号：R742.5 R256.46 文献标识码：B 文章编号：1672—1349(2007)04—0300—04

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)即震颤麻痹(paralysis ag-itans)，多为中老年人的慢性中枢神经系统变性疾病，发病隐袭、进展缓慢的中脑黑质多巴胺(DA)能神经元变性，纹状体多巴胺含量显著减少，导致临床一系列症状，常以运动减少、肌僵直、震颤和姿势调节障碍为主要临床表现的疾病。

1　资料与方法

1.1　一般资料30例病人均来自安徽中医学院第一附属医院神经内科2003年1月—2005年1月的住院病人，其中男16例，女14例；年龄34岁～77岁(62.8岁±14.8岁)；病程0.5年～2年(4.81年±3.01年)，以发病5年左右就诊者为多；起病形式：均为慢性起病，隐袭性起病25例，渐进性起病5例；首发症状：本病表现复杂，首发症状多样：以静止性震颤为首发的有22例，以肌僵直为首发的有4例，以动作缓慢为首发的有4例；首发部位：左上肢9例，右上肢7例，双上肢5例，左下肢5例，其他发病4例。所有病例均符合以下标准^[1]：①至少具备4个典型症状和体征(静止性震颤、少动、僵直和姿势调节障碍)中的2个；②不存在不支持诊断原发性帕金森病的典型症状和体征，如锥体束征，失用性步态障碍，小脑症状，意向性震颤，凝视麻痹，严重的自主神经功能障碍，明显的痴呆体伴有轻度的锥体外系症状。各项检查均在入院第2天进行，并进行改良Webster评分，在原有西药治疗基础上加用抗震止痉胶囊Ⅱ号口服。

1.2　体征静止性震颤表现为肢体节律性(4 Hz～6 Hz)收缩与松弛，手指的节律性震颤形成所谓“搓丸样”动作。本组静止性震颤27例，无明显震颤3例。肌僵直由于伸屈肌肌张力均增高，在关节被动伸屈运动时阻力均增加，称“铅管样强直”，如合并有震颤可有断续的停顿称“齿轮样强直”。本组30例均有肌强直发生。步态异常29例，表现为慌张步态20例，下肢拖曳9例；行走时上肢自然摆动减少或完全消失28例。精细动作障碍28例，包括书写困难，生活自理能力差(如起坐、翻身、洗脸等)。面具脸17例，表现为面部无表情、眼球凝视、眼球运动不协调等。姿势调节障碍2l例，表现为头部前倾，躯干俯屈等。言语障碍者11例，表现讲话缓慢，语言低沉单调，语音低，构音障碍，呐吃等。其他少见体征为：多汗1例，少汗1例，皮脂溢出1例，认知功能减退1例等。

1.3　治疗方法30例病人在入院前均接受了美多巴、金刚烷胺、安坦治疗，部分病人应用了溴隐亭或泰舒达等药物。入院后在保留原治疗药物基础上加用滋补肝肾、平肝熄风中药制剂抗震止痉胶囊Ⅱ号口服，每次5粒或6粒，每日3次。治疗时间为4周。

1.4　疗效评定标准Webster症状评分法，比较治疗前后评分。进步率=(治疗前分数一治疗后分数)÷治疗前分数×100％，显效：＞51％；有效：26％～50％；无效：＜25％^[2]。

1.5　统计学处理实验数据均采用均数±标准差

表示，所有统计分析均由SPSS for windows 10.0软件处理，P＜0.05为有统计学意义。

2　结　果

2.1　治疗前后Webster评分值轻度1分～10分，中度11分～20分，重度21分～30分。有效27例，无效3例，有效率为90％。详见表1。

2.2　治疗前后功能障碍积分值比较(见表2)PD病人Web－ster功能障碍评分显示增加抗震止痉胶囊治疗后，积分在动作减少、强直、姿势改变、行走时上肢摆动减少、步态、震颤、面容、言语、自我照顾等方面差异有统计学意义(P＜0.05)，在坐起立运动方面无统计学意义(P＞O.05)。

3　讨　论

帕金森病是一种发生在中老年期常见的神经系统变性疾病，由英国医生James Parkinson(1817年)首先作了详细报道，人们对该疾病的认识有过4次飞跃。第1次是帕金森医生对该病的细致观察和描述；第2次是病理、生化的发现，认识到中脑黑质细胞变性的纹状体多巴胺减少是产生PD症状的主要原因，并开创了应用左旋多巴治疗该病的新纪元；第3次是Langston等医生发现人工合成的神经毒物1－甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶(MPTP)产生帕金森病症状，为研究环境因素致病因子打开了局面；第4次是20世纪90年代中期相继发现了一些与PD相关的基因突变，掀起了基因遗传因素在PD发生中的作用的研究热潮^[3]。

3.1　发病机制PD的病因迄今尚未明确，到目前为止还没有确切可靠的临床或检测手段来确定其病因。PD最主要的病理、生化为黑质神经元死亡，其致密部不能合成DA，而致纹状体中乙酰胆碱(Ach)与DA的功能失去平衡而发病，但为何引起黑质DA能神经元变性却仍不清楚，有下列诸种发现与假说。①年龄因素：脑的正常老化过程对黑质DA能神经元的死亡起着重要的作用，正常人每10年有13％的黑质DA能神经元死亡。②环境因素：MPTP是一种可引起PD的毒物，并常用MPTP制作成的PD动物模型来筛选抗PD前物，以及研究PD的发病机制等。此外，在合成含有类似MPTP基团成分的药厂(如除草剂厂)有PD小流行，锰矿工人或长期饮用井水者均易患PD。因此，提出本病与环境因素有关的学说^[3]。③遗传因素：迄今已确定PARKl－10等lO个单基因与PD有关，其中已确认3个基因产物与家族性PD有关：α－突触核蛋白(α－synuclein)，Parkin，泛素蛋白C末端羟化酶－Ll(uCH－LI)^[5]。④自由基

蓄积和氧化应激反应：细胞氧化反应(如酶参与的氧化、DA及其他单胺类的自身氧化分解)都可发生H₂O₂及自由基(氧自由基)，这些自由基如不及时清除就会损害单胺类神经元(如含DA的神经元)而引起PD。除外源性毒素外，内源性毒素也是人们很感兴趣的可能引起DA能神经元死亡的因素。持续存在的内源性毒素可以解释隐性发生和不断进展的疾病特征；脑组织中，尤其是黑质中存在大量的金属(如铁、锰、铜等)它们可以·促进自由基的产生而破坏细胞；DA的脱氨和自动氧化代谢产物可以是毒性非常高的氧自由基或醌，均可杀伤神经元^[6]。⑤兴奋性氨基酸的毒性作用：作为兴奋性氨基酸，谷氨酸(Glu)主要通过N－甲基－D－天门冬氨酸(NMDA)受体对DA能神经元产生影响^[7]。⑥线粒体功能异常：线粒体是细胞能量产生的初级场所，毒性物质可以通过抑制线粒体复合物I来影响线粒体呼吸链导致ATP生成减少，最终导致细胞因能量耗竭而死亡^[8]。最近陆续有报道PD病人组织细胞内线粒体DNA(mtDNA)发生改变，这种异常变化也可能是遗传性或获得性或者是兼而有之^[19]。⑦转运体失调学说：转运体(datransporter，DAT)失调学说能解释DA能神经元选择性缺失的机制。一方面，遗传或环境因素影响导致DAT和单胺囊泡转运体(VMAT2)表达的差异可作为PD易感性的标志，而通过PET或SPECT检测DAT或DAT/VMAT2蛋白的含量能提高临床诊断PD的客观依据；另一方面，开发一些药物直接作用与转运体或调节其功能，如上调或增加VMAT2作用或阻止由DAT介导的细胞摄入，可阻滞或缓解PD进程^[10]。⑧细胞凋亡：PD细胞凋亡的诱发因素有自由基、神经递质和神经毒素、神经营养因子和细胞凋亡基因。神经营养因子(neurotrophic factors，NTFs)在体内能保护神经元免受凋亡，促进神经元存活。在神经系统中，Bax、Bd－Xs、C－fos、C－Jun、p75NGFRH和ICE等基因已被证实可促进细胞凋亡；Bcl－2、Bcl－x1基因则抑制凋亡过程^[11]。此外，有研究表明免疫炎症反应在PD的发病中也起一定的作用^[12]。因此，PD中细胞死亡可能通过多个机制产生，它们之间并非孤立的，而是相互关联、相互影响。氧化应激可以导致兴奋性毒性，后者又可以引起线粒体的损伤，反之亦然。

帕金森病类似中医所指的“颤证”，近代称为“老年颤证”。20世纪70年代末已有人将本病初步分为气滞血瘀、肝肾阴虚、气血两虚三型，并认为其中肝肾阴虚是本病的本质，它可以和其他两型互相转化。20世纪80年代，关于辨证分型文献开始丰富，获得较好认可的是气血两虚、肝肾不足、痰热风动三类证候，并强调三型都兼有血瘀阻络。基本病因为风、火、痰、瘀、虚，五者相互影响兼夹，基本病机为风气内动，表现为本虚标实，虚指肝肾阴虚，气血两虚，实指风、火、痰、瘀。病位主要在脑、肝、肾，涉及脾^[13]。

3.2　疗效 自20世纪60年代成功应用左旋多巴替代治疗以来，PD症状明显改善，PD死亡率明显下降。尽管已是历经30多年的老药，左旋多巴仍是PD药物治疗的中流砥柱。它的控制和改善PD症状的效果是其他后起之秀所无法比拟的，几乎所有的PD病人都是求助于它^[14]。外周脱羧酶抑制剂与左旋多巴合用，可阻止血中多巴转变为DA，使血中有更多的多巴进入脑内脱羧变成DA，现在几乎都用多巴脱羧酶抑制剂与左旋多巴混合剂(亦称复方多巴)，较少单独使用左旋多巴。美多巴是左旋多巴与下丝胼(4:1)混合制剂，是目前世界上应用最普遍也是最为有效的抗PD药。抗胆碱能药物——安坦，主要用于以震颤为主的病人，它通过抑制乙酰胆碱的作用，相应地提高另一种神经递质DA的作用效应而达到目的。多巴胺释放促进剂——金刚烷胺，它能改善少动、强直症状，它可促进DA的释放，阻止再摄取，并有抗胆碱作用。近年来认为它可能有神经保护作用。多巴胺受体激动剂——溴隐亭、泰舒达，分别为麦角类和非麦角类衍生物，能直接刺激突触后多巴胺受体，补偿脑中蜕变的多巴胺功能。越来越多的实验证据显示，多巴胺受体激动剂还可能有神经保护作用，能够降低DA神经元蜕变的速率^[15]。

PD属祖国医学“颤证”范畴，病本由于肝。肾不足，气血两亏，病标在于风火瘀痰。通过确立“滋养、通化、熄风”这一治疗大法，“滋”即滋补肝肾，“养”即养血益气，“通”即通经活络，“化”即化痰祛湿，“熄风”即熄风止痉，组成抗震止痉方(抗震止痉胶囊)，方中以首乌、枸杞滋肾养肝，肉苁蓉益。肾填精，其为君药；当归、黄芪、白术、白芍益气和血养阴为臣药；鸡血藤、丹参、全蝎、地龙通经活血，天麻、钩藤熄风定振，共为佐药；使以木瓜舒筋解痉，萆蔛解肌除湿通络，共奏虚实并治、标本兼顾之功。

方中首乌味甘而涩，微温不燥，善补益肝。肾，养血滋阴，收敛精气，为平补阴血之良药；枸杞性甘、平，补益肝肾；肉苁蓉温补肾阳，在较多滋阴药中用之温不燥，并起到阴阳互升的作用；当归性湿，味甘、平，补血、活血、止痛；黄芪性甘、微温，补气升阳，益卫固表；白术性苦，昧甘、湿，补气健脾，燥湿利水；白芍性寒、味甘，补肝柔肝，滋阴养肝，可“敛肝之液，收肝之气，而令气不妄行”；鸡血藤性苦，味甘、湿，行气补血，舒筋活络；丹参性微寒、味苦，养血、活血、通络；全蝎味辛、性平，功擅有熄风止痉，解毒散结，通络止痛；地龙咸寒，能息风止痉，又善清热；天麻性平，味甘、辛，主入肝经，善祛风通络，熄风止痉；钩藤性甘、微寒，清热平肝，熄风止痉；木瓜性湿、味酸，舒筋活络，除湿和胃；萆蔛味苦、性微寒，利湿去浊，祛风除湿。

现代药理研究发现：培补肝肾的中药，如首乌、肉苁蓉、枸杞、黄芪等可以明显抑制脑组织及血清过氧化脂质的生成，增强谷胱甘肽过氧化物酶(GSH－Px)及超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶的活性；首乌、肉苁蓉、黄芪、当归等均可直接或间接清除自由基对机体的损害，提高机体组织的抗氧化能力和应激能力；首乌、肉苁蓉、黄芪、白术均可通过抑制脑单胺氧化酶B(MAOB)活性以延缓脑功能的衰老；首乌、肉苁蓉、黄芪、地龙可提高DA等单胺神经递质含量，增加大鼠纹状体内DA/HVA的比值。首乌、白芍作为传统延缓衰老药有明显抗氧化作用，能降低自由基和过氧化脂质水平，减轻细胞膜结构的损伤。首乌水煎剂能增加脑蛋白质含量及SOD活性，降低丙二醛(MDA)含量及MAOB活性，增加脑内5-羟色胺(5-HT)、和DA含量。肉苁蓉可提高机体的应激能力，直接或间接清除自由基对机体的损害，提高机体组织的抗氧化能力，肉苁蓉成分campneaside

Ⅱ对神经毒素MPP＋诱发细胞凋亡具有明显的保护作用。黄芪所含的黄芪总黄酮可对抗OH所致的损伤，升高SOD活性，降低过氧化脂质(LPO)，维持细胞的正常代谢。枸杞具有调节免疫功能和调节神经系统功能，枸杞对实验动物学习记忆具有保护作用，并能对抗理化因素所致的损害。可以明显抑制血清LPO生成，使血中GSH－Px和红细胞SOD活力增高。枸杞多糖具有免疫调节作用，升高老年人低下的环磷酸腺苷(cAMP)水平，增强脑力和体力。白术可显著提高红细胞SOD活性，明显抑制脑MAOB活性，并可清除自由基。当归中的阿魏酸钠可通过直接消除自由基、抑制氧化反应和自由基反应以及生物膜磷脂结合、保护膜质等多种机制拮抗自由基对组织的损害。白芍则具有较好的肌肉松弛和降低肌张力的作用(抗胆碱作用)，可清除自由基，减少氧化应激。丹参能促进组织的修复与再生。丹参主要成分为丹参酮和丹参素，丹参酮Ⅱ－A磺酸钠对肌张力可产生明显抑制作用；丹参素具有清除O₂和OH的作用，并对大鼠脑缺血和再灌注损伤的线粒体具良好保护效应，提高SOD、GSH－Px活性，抑制血小板合成血栓素A₂(TXA₂)，稳定红细胞膜等作用。天麻可提高SOD和GSH－Px活性，抑制脂质过氧化，并能促进机体DNA和蛋白质合成，可提高纹状体DA含量，对神经递质平衡有一定调节作用。实验观察到钩藤碱能使培养的大鼠片DA释放增加。地龙含有琥珀酸，琥珀酸有中枢抑制和抗惊厥作用。全蝎可直接降低大鼠脑组织线粒体的呼吸调节比、细胞色素氧化酶活性，增加膜脂质的流动性^[16，29]。

在以前抗震止痉胶囊的实验研究中发现抗震止痉胶囊具有下列作用：①能明显改善大鼠旋转行为，表现为治疗后大鼠旋转次数减少；②可改善各项抗氧化指标紊乱，GSH－Px升高、SOD升高、活性氧(ROS)降低、丙二醛(MDA)降低；③相关神经递质及其代谢物检测，DA、HVA水平及MAOB活性明显减低，而DA/HVA比值显著升高，Glu降低、GABA升高；④显著增加线粒体呼吸酶复合体I含量；⑤对大鼠黑质区DA能神经元形态学影响，电镜下仅发现较多的早期凋亡细胞，染色质沿核膜轻度缩合，细胞质内少量空泡和包涵体形成，尚可见少量正常细胞^[30，33]。临床研究发现抗震止痉胶囊治疗前后webster评分有明显差异，GSH－Px、E－SOD活性均较正常组明显减低，MDA则较正常组增高^[36]。因此认为抗震止痉胶囊能有效拮抗黑质区氧化应激损伤，保护线粒体呼吸链功能，并对残存黑质多巴胺能神经元形态学具有一定保护作用，从而在一定程度上延缓NDN进行性蜕变过程及病情进展，改善临床症状。

综上所述，抗震止痉胶囊能够在延缓疾病的病理进程中起到一定的作用，临床研究提示具有提高帕金森病治疗效果的作用，对减轻PD的临床症状有一定作用，并可能对西药产生的副反应予以预防。

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作者简介：周义先(1964—)，男，副主任医师，硕士学位，现工作于安徽省皖维医院(邮编：238002)；鲍远程，工作于安徽中医学院第一附院。

(本文编辑　郭怀印)

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