功能磁共振在睡眠障碍中的应用进展
[摘要] 广义功能磁共振（FMRI）包括血氧水平依赖法（BOLD）成像、灌注成像（PWI）、弥散加权成像（DWI）、弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱分析（MRS）等。运用FMRI研究睡眠障碍主要集中的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（SAS）、睡眠剥夺（SD）和失眠三个领域。以不同FMRI成像技术为纲，对FMRI在相关疾病中应用现况进行总结归纳，剖析研究存在的不足，并提出进一步研究建议。
[关键词] 睡眠障碍；睡眠呼吸暂停综合征；睡眠剥夺；失眠；功能磁共振
[中图分类号] R766.43 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）02（c）-0159-04
Research application of functional magnetic resonance image in the sleep disorders
WU Hongyun1 QI Xianghua2
1.Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji"nan 250355， China； 2.Department of Encephalopathy， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji"nan 250011， China
[Abstract] Generalized functional magnetic resonance imaging （FMRI） include blood oxygenation level dependent （BOLD） imaging， perfusion weighted imaging （PWI）， diffusion weighted imaging （DWI）， diffusion tensor imaging （DTI）， magnetic resonance spectroscopy （MRS） and so on. Application of FMRI on sleep disorders mainly concentrates in three areas of obstructive sleep apnea syndrome （OSAS）， sleep deprivation （SD） and insomnia. Taking different FMRI technology as the key link to summarize the current situation of the application of FMRI in related diseases in order to analyze the deficiencies and make recommendations for further study.
[Key words] Sleep disorder； Sleep apnea syndrome； Sleep deprivation； Insomnia； Functional magnetic resonance imaging
睡眠障碍是指睡眠的数量、质量、时间或节律紊乱。按照1990睡眠障碍国际分类划分，包括5类：①内源性睡眠疾病，如发作性睡病、呼吸睡眠暂停综合征、不安腿综合征等由于内在原因引起的睡眠障碍；②外源性睡眠疾病，睡眠习惯和酒精等外在原因引起的睡眠障碍；③昼夜节律睡眠疾病，夜班或飞行等生物钟紊乱引起；④异态睡眠，如睡行症、睡惊症等；⑤其他，精神、神经或呼吸循环系统疾病引起的睡眠紊乱。广义的功能磁共振（functional magnetic resonance imaging，FMRI）包括血氧水平依赖法（BOLD）成像、灌注成像（PWI）、弥散加权成像（DWI）、弥散张量成像（DTI）、磁共振波谱分析（MRS）等。通常狭义fMRI是指应用BOLD成像[1]（下文用FMRI表示广义功能磁共振，fMRI表示狭义功能磁共振）。目前与FMRI结合较多的是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）、失眠以及人为造成的睡眠剥夺（sleep deprivation，SD）。由于功能改变多在结构改变之前，因此FMRI在睡眠障碍中的应用将有助于未病先防和既病防变，符合中医“治未病”的思想。本文以FMRI成像技术为纲，以睡眠障碍种类为目，就国内FMRI在睡眠障碍疾病中应用现况做一综述。
1 功能磁共振
既往对睡眠的客观检测主要采用多导睡眠图，但多导睡眠图无法反映睡眠障碍患者脑功能的变化。而功能影像学技术迅速发展，实现对中枢神经系统进行形态与功能相结合的显像研究，其中FMRI技术更是以其无创的独特优势，获得了广泛应用。甚至利用这项技术可以预测睡梦中看到的影像[2]。睡眠障碍对脑功能的影响一般先于脑实质的改变[3]，而FMRI恰恰可以在生理状态下无创的反映不同脑区各自的功能状态。基于时空分辨率、无侵入性和实用性等方面考虑，国内外学者利用FMRI进行视觉、听觉方面以及思维、情感等高级认知方面的研究[4-6]。据《nature》统计[7]，应用该技术的文献增长迅速，远远超过肌电图或脑电图，仅2010年一年就有超过1500篇相关文献发表，并预测发展方向包括：①神经活动的直接测量，即测量每个神经元的磁场；②脑区间的连接关系是热点，而多元模式识别也值得关注；③通过多种途径抑制噪声，最好的抑制噪声方法是采用高强磁场，除此之外，结合显影剂以及发展更好的统计方法也是可行的；④从科学研究向个体诊断转化。
2 BOLD成像的应用
当神经元兴奋时，引起脑血流量显著增加，同时耗氧量增加，其综合效应是局部血液氧含量增加，去氧血红蛋白的含量相对减低，其含量降低引起横向磁化弛豫时间（T2）加权像信号增强。也就是说神经元兴奋能引起局部T2加权像信号增强，这就是BOLD效应的基本原理和生理基础[8]。
SD是指由于各种原因引起的睡眠丢失状态，一般指在24 h中的睡眠小于4 h，并引起情绪、学习记忆、免疫功能等一系列改变，伴随疲劳的增加可以引起一系列生理、心理、甚至行为的变化。赵明霞等[9]选择10名健康男性受试者连续36 h SD，SD前后分别接受工作记忆任务测试，同时进行fMRI扫描。结果显示，SD能够导致工作记忆能力受损。剥夺后顶叶激活降低，前额叶和丘脑的激活增强。这可能是SD导致认知功能损害的机制之一。研究通过对30名健康志愿者分别于正常睡眠情况下和SD 24 h后进行2次类比推理功fMRI扫描，扫描后根据参与者的行为学表现（反应时间与错误率）分别将其分成SD易损组及SD拮抗组，SD后，易损组的脑活动显著减少，而SD拮抗组脑活动显著增加，但并没有显著性地改变人脑类比推理活动，可以认为不同人群对SD后的人脑反应不尽相同，SD后人脑推理存在代偿机制，fMRI可能成为SD易损性的一种预测手段[10-11]。另一团队对SD影响脑执行功能进行系统研究，认为36 h SD可导致执行控制功能的显著下降，机体的默认网络系统在SD后功能连接增强，前额叶皮质参与功能代偿，丘脑等皮层下区域在SD条件下处于过度激活状态，主要负责清醒状态的维持，咖啡因通过对边缘系统相关区域及纹状体系统活动的抑制来对抗SD对于执行控制功能的影响[12-13]。联合事件相关电位进一步研究，揭示了8 h恢复性睡眠可以使脑执行控制功能得到部分恢复，但并不能恢复至基线水平[14]。戴西件等[15]采用局部一致性（ReHo）方法观察受试者SD前后静息态脑神经功能的变化，结果也说明SD引起多个脑区形成的网络发生功能紊乱，其中以处于情绪调控环路中的相关脑区变化明显；这也可能是针刺作用机制[16]。而余芳[17]从性别差异角度进行研究，男性较女性ReHo值增高脑区多而广，且均表现出较强的单侧性，而减低区较少，认为这可能与女性大脑较少两侧分化有关，这一研究结果提示分析fMRI研究结果应考虑到性别差异。
周全等[18]利用fMRI技术探讨电针神门、三阴交穴治疗失眠的机制。纳入7例失眠患者（失眠组）及6名健康志愿者（正常对照组）分别在无任何刺激状态下行静息扫描、电针刺激双侧神门和三阴交穴下行BOLID-fMRI扫描，结果两组受试者均可见脑岛（BA13）明显激活，但在失眠组，右侧丘脑腹前核、右侧壳核、左内侧苍白球、左侧中央前回（BA9）、双侧尾状核头部被特异性地激活。这些部位的激活可能有助于整合传入和传出的信息，调节睡眠，并可通过不同的通路调畅情志，舒缓压力，达到助眠作用。根据文中对扫描方法的描述可知，该研究采用任务态fMRI，通电刺激与断电静息均为30 s，交替进行，这种任务模式没有考虑到针刺的后效应[19]，可能导致结果偏差，需要其他实验进一步验证。
3 DTI的应用
DTI是目前能在体进行水分子弥散运动测量与成像的唯一方法，使无创研究的解剖连通性成为现实，DTI 对组织内水分的运动非常敏感，主要通过计算水分子在脑白质纤维束内的弥散，重建水分子即脑白质纤维轨迹，从而一定程度上表明脑区之间的解剖连通性关系[20-21]。张向前等[22]在国内首次采用DTI技术研究OSAS患者可能存在的白质损害。对10例男性OSAS患者和10名年龄及文化程度相当的男性健康志愿者行DTI扫描，分别测量部分各向异性分数值（FA）、平均扩散系数（ADC），结果显示OSAS患者联络纤维、联合纤维和投射纤维等3种白质纤维同时受损，双侧前部扣带回、 海马旁回等部位灰质也受累；FA值和ADC值异常区域的大小显示FA值可能较ADC值更为敏感。
这项研究对于早期发现OSAS患者的白质损害、评估预后及治疗效果有潜在意义。研究纳入的全为男性，无法判定该结果是否适用于女性；两组对年龄和受教育程度进行匹配，年龄增大引起生理性脑白质脱髓鞘[23-24]，吸烟、饮酒、高血压病等引起病理性脑白质脱髓鞘，都会对DTI结果产生影响，应谨慎判断DTI异常改变是否与年龄及其他脑血管病危险因素有关。
4 MRS的应用
磁共振波谱（1H magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）作为一种无创地活体分析组织代谢和生化改变的成像技术，能在发生形态学改变之前从代谢角度评价脑损伤的程度。1H-MRS 技术有单体素（single voxel）和多体素 （multivoxel）两种。一般检测肌酸（Cr）、N-乙酰天冬氨酸（NAA）、肌醇（mI）、胆碱（Cho）、乳酸（Lac）和谷氨酰胺/谷氨酸复合物（Glx）。
与采用DTI研究OSAS患者白质损害不同，有一系列研究对OSAS患者脑代谢改变进行探索。一项研究[25]通过多导睡眠监测将OSAS患者分为轻度和中重度，并与健康志愿者对照，结果显示中重度 OSAS患者白质区NAA/ Cho低于轻度OSAS患者及正常对照组（P < 0.01），NAA/Cr轻度降低，Cho/Cr轻度升高，但与轻度OSAS患者和正常对照组比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。轻度OSAS患者灰、白质NAA/Cho、NAA/Cr、Cho/Cr与正常对照组之间差异均无显著性意义（P > 0.05）；而且白质的NAA/Cho与睡眠呼吸暂停低通气指数（AHI）呈负相关（r = -0.3）[26]。沈婕等[27]也认为MRS可以从代谢水平评价OSAS脑损害。鉴于单体素波谱有部位单一、体素较大、定位不够精确、分辨率低的缺陷，该研究团队利用多体素1H-MRS对中重度OSAS患者进行研究[28]，结果显示病变组半卵圆中心区NAA/Cr、NAA/Cho低于对照组，Cho/Cr高于对照组（P < 0.05）。基底节区NAA/Cr、NAA/Cho较对照组稍降低，Cho/Cr较对照组稍升高，差异无统计学意义（P > 0.05）。两组均未检测到Lac峰，这一点同前期单体素1H-MRS研究一样[3]。AHI与半卵圆中心区 NAA/Cho呈负相关，血氧饱和度（SpO2）与NAA/Cho呈正相关，而AHI和SpO2与NAA/Cr、Cho/Cr无相关性。这类患者接受悬雍垂腭咽成形术（UPPP）后，半卵圆中心区NAA/Cr、NAA/Cho较术前升高，Cho/Cr较术前明显下降（P < 0.05）。术后基底节区NAA/Cr、NAA/Cho较术前稍升高，术后Cho/Cr较术前无明显变化（P > 0.05）。显示多体素1H-MRS能敏感显示OSAS患者UPPP前后脑代谢改变，可以为临床疗效及预后评估提供客观的影像学依据[29]。
赵明霞等[30]采用1H-MRS对SD患者脑代谢改变进行研究。与SD前相比，SD后前扣带回NAA/Cr值无明显变化（P > 0.05），Cho/Cr值明显下降（P < 0.01）；给予莫达非尼干预后NAA/Cr值无明显变化（P > 0.05），Cho/Cr值明显升高（P < 0.01）。说明36 h急性完全SD并未造成波谱分析可探测的神经元损害，SD所带来的应激损伤可能存在补偿机制。Cho/Cr值在SD后明显下降，提示急性SD明显影响细胞膜水平的代谢，而中枢活性药物莫达非尼可以缓解急性SD所造成的细胞膜代谢水平下降。
5 问题与展望
目前对睡眠障碍的研究还存在一些不足：①研究主要集中在OSAS、失眠、睡眠剥夺，其他睡眠障碍研究较少；②许多研究结果是在受试者清醒状态下完成的，没有真正在睡眠过程中扫描；③研究手段单一，没有把多种FMRI技术或功能影像技术结合使用；④目前研究结果仅适用于群组，无法应用到个体，也就是说无法应用于临床诊断；⑤中医药研究较少，已有一定数量的FMRI在中医学应用的文献发表，尤其是在针灸领域应用较多[31]，但睡眠研究方面较少。因此，以后的研究应扩大研究范围，尽可能取得受试者睡眠过程中的实验数据，联合其他研究手段，争取将FMRI技术应用于临床诊断。同时，探索中医睡眠医学与FMRI技术相结合的道路，为中医客观化研究提供新的工具和思路。
[参考文献]
[1] 孙学军，刘买利，叶朝辉.脑功能磁共振成像研究进展[J].中国神经科学杂志，2001，17（3）：270-272.
[2] Horikawa T，Tamaki M，Miyawaki Y，et al. Neural decoding of visual imagery during sleep [J]. Science，2013，340（6132）：639-642.
[3] 郝彩仙，刘筠，刘学焕，等.中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者悬雍垂腭形术前后的多体素1H-MRS初步研究[J].磁共振成像，2012，3（1）：8-11.
[4] Jian Kong，Randy L，Gollub J，et al. Test-retest Study of fMRI signal change evoked by electroaeupuneture stimulation [J]. Neurolmage，2007，34（3）：1171-1181.
[5] Uddin LQ，Kaplan JT，Molnar-szakaes I，et al. Self-face recognition activates a frontoparietal “mirror” network in the right hemisphere：an event-related fMRI study [J]. Neuroimage，2005，25（3）：926-935.
[6] Kieh1 KA，Stevens MC，Laurens KR，et al. An adaptive reflexive proeessing model of neuroeognitive funetion：supporting evidence from a large seale（n=100）fMRI study of an auditory oddball task [J]. Neuroimage，2005，25（3）：899-915.
[7] Kerri Smith. Brain imaging：fMRI 2.0 [J]. Nature，2012，484（7392）：24-26.
[8] 马林，翁旭初.功能磁共振成像正从基础研究走向临床应用[J].中华放射学杂志，2002，36（3）：197.
[9] 赵明霞，赵忠新，彭华昊，等.功能磁共振成像研究睡眠剥夺36小时对健康男性工作记忆的影响[J].中华神经科杂志，2010，43（10）：716-720.
[10] 李光明，陈华平，母其文，等.睡眠剥夺后类比推理认知功能改变的功能性磁共振成像初步分析[J].西部医学，2012，24（4）：643-646.
[11] 刘涛，余帮龙，母其文，等.睡眠剥夺后类比推理认知功能改变的功能性磁共振成像个体差异初步分析[J].西部医学，2012，24（4）：647-650.
[12] 温博，邵永聪，马林，等.咖啡因对抗睡眠剥夺影响执行控制功能的fMRI研究[J].中国医学影像技术，2008，24（11）：1711-1714.
[13] 叶恩茂，邵永聪，毕国华，等.睡眠剥夺对静息态脑功能默认模式网络的影响[J].南方医科大学学报，2009，29（12）：2526.
[14] 邵永聪，叶恩茂，王富贵，等.睡眠剥夺影响脑执行功能的心理生理研究[J].军事医学，2011，35（9）：666-671.
[15] 戴西件，龚洪翰，闵友江，等.fMRI观察静息态下健康人睡眠剥夺前后脑局部一致性差异[J].中国医学影像技术，2012，28（2）：243-246.
[16] 戴西件，闵友江，龚洪翰，等.静息态功能磁共振低频振幅技术评价睡眠剥夺下针刺三阴交后效应[J].中国针灸，2012，32（1）：47-52.
[17] 余芳.健康人在不同睡眠状态下局部脑的一致性的性别差异[J].江西医药，2012，47（7）：574-575.
[18] 周全，杨大艳，崔晓.脑fMRI观察电针神门及三阴交穴治疗失眠机制[J].中国介入影响与治疗学，2011，8（3）：204-207.
[19] 许建阳，闫镔，王葳，等.针刺合谷穴后效应的脑功能成像研究[J].上海针灸杂志，2005，24（10）：33-35.
[20] Kubicki M，Westin CF，Maiter SE，et al. Diffusion tensor imaging and its application to neuropsychiatric disorders [J]. Harv Rev Psychiatry，2002，10（6）：324-336.
[21] Stieltijes B，Kauffman WE，van Zijl PC，et al. Diffusion tensor imaging and axonal tracking in the human brainstem [J]. Neuroimage，2001， 14（3）：723-725.
[22] 张向前，陆兵勋，李涛平，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征脑白质损害磁共振弥散张量成像研究[J].中国实用内科杂志，2010，30（8）：736-738.
[23] Klingberg T，Vaidya CJ，Gabrieli JD，et al. Myelination and organization of the frontal white matter in children：A diffusion tensor MRI study [J]. Neuroreport，1999，10（13）： 2817-2821.
[24] Zhang YT，Zhang CY，Zhang J，et al. Age-related changes of normal adult brain structure：analyzed with diffusion tensor imaging [J]. Chinese Medical Journal（Engl），2005，118（13）：1059-1065.
[25] 杨筠，刘筠，王金月，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的质子磁共振波谱研究[J].医学影像学杂志，2008，18（9）：1006-1009.
[26] 王金月，刘筠，杨筠，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的1H-MRS初步研究[J].中国临床医学影像杂志，2008，19（11）：761-765.
[27] 沈婕，龙淼淼，沈文，等.阻塞性睡眠呼吸暂停综合征病人脑损害的MRS研究[J].国际医学放射学杂志，2011，34（4）：312-316.
[28] 刘学焕，刘筠，郝彩仙，等.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征的多体素1H-MRS研究[J].国际医学放射学杂志，2010，33（5）：446-450.
[29] 郝彩仙，刘筠，刘学焕，等.中重度阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者悬雍垂腭咽成形术前后的多体素1H-MRS初步研究[J].磁共振成像，2012，3（1）：8-11.
[30] 赵明霞，赵忠新.健康人完全睡眠剥夺及莫达非尼干预后前扣带回磁共振波谱检测分析[J].山东医药，2010，50（45）：77-78.
[31] 方继良，王小玲.脑功能磁共振成像技术简介及针刺研究应用（一）[J].中国中西医结合影像学杂志，2012，10（1）：102-104.
（收稿日期：2013-10-21 本文编辑：张瑜杰）