临床药师参与1例多重耐药鲍曼不动杆菌感染的病例分析
摘 要 1例70岁老年男性患者因慢性阻塞性肺疾病急性加重入院，住院后给予比阿培南0.6 g ivgtt q12h联合左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd抗感染等对症治疗效果欠佳。临床药师对患者进行了详细的临床资料采集后，结合患者临床症状以及痰培养结果，考虑该鲍曼不动杆菌为致病菌。结合药敏试验，通过查阅相关治疗指南和文献资料，依据抗菌药物药动学/药效学理论，建议临床医生将抗感染方案调整为替加环素100 mg ivgtt q12h（首剂200 mg）联合头孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h。抗感染方案调整治疗11 d后，患者临床症状明显改善，病情平稳，予以出院。
关键词 临床药师 鲍曼不动杆菌 替加环素
中图分类号：R517.9； R969.3 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2019）09-0059-04
Analysis of a case of multidrug-resistant Acinetobacter baumannii infection participated by clinical pharmacists
JIANG Daoli1*， YE Xiaofen2， LI Yuanqin3， LYU Dongmei1**
（1. Department of Pharmacy， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China； 2. Department of Pharmacy， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Department of Respiratory Diseases， the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University， Jiangsu Xuzhou 221004， China）
ABSTRACT A 70 years old man was hospitalized due to acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease and then was treated with biapenem 0.6 g ivgtt q12h combined with levofloxacin 0.5 g ivgtt qd， however， it was not well effective. Clinical pharmacists considered that Acinetobacter baumannii was a pathogenic bacterium after collecting detailed clinical data from the patient and combining with the clinical symptoms of the patient and the results of the sputum culture and then recommended that clinicians adjusted the anti-infective regimen to tigecycline 100 mg ivgtt q12h （first dose 200 mg） combined with cefoperazone sulbactam （1：1） 2.0 g ivgtt q8h based on drug susceptibility test， the review of relevant treatment guidelines and literature and pharmacokinetic/pharmacodynamic theory of antimicrobial drugs. After 11 days of anti-infective treatment， his clinical symptoms were significantly improved and conditions were stable， and finally he was discharged.
KEY WORDS clinical pharmacist； Acinetobacter baumannii； tigecycline
鲍曼不动杆菌是一种非发酵革兰阴性杆菌，其拥有高度的天然固有耐药性和强大的获得耐药性能力，多重耐药、泛耐药、全耐药鲍曼不动杆菌呈世界流行，已经成为院内感染的重要条件致病菌之一[1]。根据2018年中国CHINET细菌耐药性监测网上半年监测数据显示，我国35家教学医院分离到的鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦、氨苄西林舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、阿米卡星、庆大霉素等临床常用药物的耐药率均在50%以上，对头孢吡肟、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、美罗培南的耐药甚至已超过70%。对于鲍曼不动杆菌，尤其是多重耐药鲍曼不动杆菌引起的感染，临床上可供选择的抗菌药物极其有限，已经成为疾病治疗的棘手问题[2]，往往需要联合、超说明书非常规剂量用药。本文就1例多重耐药鲍曼不动杆菌感染患者抗感染方案进行分析，旨在为临床合理用药提供思路。
1 病例摘要
患者，男，70岁，身高172 cm，体重63 kg，身体质量指数（BMI ）21.3 kg/m2。因“反复咳嗽、咳痰、气喘20余年，再发加重半月余”入院。患者20余年前无明显诱因开始反复出现咳嗽、咳痰、气喘，活动后症状加重，多于天气转凉及季节交替时发生。近几年患者咳嗽、咳痰、气喘发作次数增多，每年因症状加重在我院住院2～3次，诊断为“慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管扩张”，给予抗感染等对症治疗后可缓解。半月余前，患者受凉后上述症状再次加重，咳黄脓痰，不易咳出，活动后气喘明显。無发热，无头痛、头晕，无腹痛、腹泻等不适。在家自服感冒咳嗽颗粒（1包，3次/d）、头孢克肟分散片（100 mg，2次/d），症状未见改善。为求进一步诊治，于2017年6月14日来我院门诊就诊，门诊以“慢性阻塞性肺疾病急性加重”收入呼吸科。患者自发病以来，精神差，饮食、睡眠欠佳，大小便正常，体重未见明显变化。患者既往高血压病史15年，最高血压180/110 mmHg，目前服用缬沙坦氨氯地平片（2片，1次/d），血压控制可；胃溃疡病史5年，偶有胃痛、反酸，曾间断口服奥美拉唑，未正规系统治疗。吸烟史：50年，50包年，已戒烟6个月。
查体：体温（T） 37.4 ℃，心率（P） 85次/min，呼吸（R）20次/min，血压（BP） 135/80 mmHg，神志清，精神差，桶状胸，听诊双肺呼吸音低，散在痰鸣音，双下肺可闻及明显湿性啰音。
辅助检查：血常规：白细胞计数（WBC） 10.4×109/L，中性粒细胞百分比（NEU%） 79.4%；肝功能：总胆红素（TB） 23.7 mmol/L、直接胆红素（DB） 6.6 mmol/L、谷丙转氨酶（ALT） 20 U/L、谷草转氨酶（AST） 31 U/L、白蛋白（ALB） 37.5 g/L；肾功能：尿素氮（BUN） 7.23 mmol/L、肌酐（Scr） 94 mmol/L；血电解质：Na+ 139.8 mmol/L、K+ 3.85 mmol/L、Cl- 96.9 mmol/L；红细胞沉降率（ESR） 41 mm/h；C-反应蛋白（CRP） 33 mg/L；降钙素原（PCT） 0.1 ng/ml；N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）1 536 pg/ml；D-二聚体（D-dimer） 99 ng/ml；动脉血气分析（鼻导管吸氧2 L/min）：酸碱度（pH） 7.37、氧分压（PaO2） 64.6 mmHg、二氧化碳分压（PaCO2） 27.6 mmHg、血氧饱和度（SaO2） 91.9%；胸部CT示：右肺上叶、中叶实变灶表现，两肺支气管扩张、肺气肿。
入院诊断：慢性阻塞性肺疾病急性加重、支气管扩张伴感染。
2 诊疗经过
入院后，给予“比阿培南0.6 g ivgtt q12h、左氧氟沙星0.5 g ivgtt qd、特布他林雾化液5 mg+布地奈德混悬液2 mg 射流雾化吸入 bid、甲泼尼龙40 mg ivgtt qd、氨溴索30 mg ivgtt bid、奥美拉唑20 mg po bid”治疗。治疗4 d后，患者气喘稍减轻，咳嗽、咳痰未见改善，治疗效果欠佳。期间查血常规：WBC 12.4×109/L，NEU% 84.9%；CRP 47 mg/L；ESR 29 mm/h；连续两次痰培养结果回示：鲍曼不动杆菌（++++），药敏结果示：对替加环素[最低抑制浓度（MIC）=2 mg/L]敏感（S）；对米诺环素、头孢哌酮舒巴坦中度耐药（I）；对头孢曲松、庆大霉素、氨苄西林舒巴坦、复方新诺明、阿米卡星、妥布霉素、头孢他啶、环丙沙星、亚胺培南、头孢吡肟、左氧氟沙星耐药（R）。药师建议：停用比阿培南、左氧氟沙星，改用“头孢哌酮舒巴坦（1∶1）2 g ivgtt q8h、替加环素100 mg ivgtt q12h（首剂200 mg）”抗感染，余治疗方案不变。继续治疗4 d后，患者咳嗽、气喘减轻，痰量较前减少，为黄白黏痰，听诊双下肺散在湿啰音。血常规：WBC 9.8×109/L，NEU% 79.9%；肝功能：TB 14.7 mmol/L、DB 5.1 mmol/L、ALT 22 U/L、AST 39 U/L、ALB 37.5 g/L；肾功能：BUN 4.53 mmol/L、Scr 92 mmol/L；电解质：Na+ 144.2 mmol/L、K+ 3.40 mmol/L、Cl- 105.0 mmol/L；CRP 21 mg/L。医嘱将甲泼尼龙减量为20 mg ivgtt qd，余治疗方案未变。入院第16天，患者偶有咳嗽，咳少量白痰，活动后气喘明显减轻。查体：精神良好，听诊未闻及痰鸣音，双肺底可闻及少许湿性啰音。血常规：WBC 7.4×109/L，NEU% 71.7%；肝功能：TB 13.6 mmol/L、DB 4.3 mmol/L、ALT 49 U/L、AST 72 U/L、ALB 40.2 g/L；肾功能：BUN 6.77 mmol/L、Scr 87 mmol/L；胸部CT示：右肺上叶炎症明显吸收，右肺中叶实变灶范围减小（与2017-06-14相比）；两肺支气管扩张、肺气肿表现与前相仿。患者要求出院，医生考虑患者病情平稳，予以办理出院手续。
3 药师分析与建议
对于本病例而言，正确区分鲍曼不动杆菌是定植菌还是致病菌，是针对性抗感染治疗的前提。医师对于该患者痰培养结果为鲍曼不动杆菌是否为感染菌向临床药师提出疑问，临床药师会诊后根据《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[3]，认为该患者培养出的鲍曼不动杆菌是致病菌而非定植菌，理由如下：①该患者年龄偏大，慢性阻塞性肺疾病病史长，且伴有支气管扩张，近几年急性加重次数增多，每年需住院2～3次，提示免疫力低下；②连续2次痰培养结果均为鲍曼不动杆菌（++++），且药敏结果一致；③初始应用比阿培南联合左氧氟沙星静脉滴注抗感染效果欠佳，而药敏结果提示对亚胺培南、左氧氟沙星均耐药，与实际治疗效果相符。
入院后给予比阿培南联合左氧氟沙星抗感染治疗4 d，患者病情未见明显改善，血常规等炎症指标进一步升高，提示感染未得到有效控制，参照痰培养及药敏结果，需调整抗感染方案。在一项有关泛耐药鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎的临床研究中，接受替加环素联合头孢哌酮舒巴坦治疗患者的临床有效率（85.7%）明显高于替加环素单药治疗组（47.6%），并且两组之间不良反应的发生率无显著性差异[4]。一项荟萃分析（metaanalysis）顯示，替加环素单药组治疗医院获得性肺炎的死亡率明显高于含替加环素的联合治疗组[5]。参照《广泛耐药革兰阴性菌感染的实验诊断、抗菌治疗及医院感染控制：中国专家共识》[6]，结合患者的药敏结果，临床药师建议采用替加环素联合头孢哌酮舒巴坦抗感染方案。在一项治疗医院获得性肺炎的多中心、随机、双盲的Ⅱ期临床试验中，高剂量组替加环素（首剂200 mg，维持剂量100 mg ivgtt q12h）对医院获得性肺炎的临床治愈率明显高于低剂量组替加环素（首剂150 mg，维持剂量75 mg ivgtt q12h）[7]。另有研究显示，替加环素表现出优异的体外抗菌活性，然而在体内试验中，标准化的替加环素给药方案对于常见耐药菌株，如鲍曼不动杆菌、肠杆菌属和肺炎克雷伯菌并未获得良好的抗菌效果，相反，可能会导致这些耐药菌株对替加环素敏感性降低甚至出现耐药率增加[8]。一项基于替加环素药代动力学/药效学（PK/PD）与优化临床效果的研究显示，对于低蛋白血症、严重感染、多重耐药或泛耐药革兰阴性菌感染的患者，建议替加环素的给药方案的负荷剂量为200 mg，维持剂量为100 mg，1次/24 h[9]。另一项体外研究结果显示，当鲍曼不动杆菌的MIC值为0.5～1.0 mg/L时，增加替加环素的剂量，其PK/PD指数靶值的累积响应百分率随之增加，高剂量组（100 mg，1次/12 h）为89.86%，而低剂量组（50 mg，1次/12 h）为61.62%，而较高的累积响应百分率提示更好的临床效果[10]。我国的《抗菌药物药代动力学/药效学理论临床应用专家共识》[11]指出，目前说明书推荐的替加环素剂量对于MIC>1 mg/L的鲍曼不动杆菌引起的感染，其PK/PD指数靶值较难达标，推荐首剂给药200 mg，维持剂量100 mg ivgtt q12h。
舒巴坦是目前唯一一種对不动杆菌具有临床抗菌活性的β-内酰胺酶抑制剂，其抗菌机制主要与细菌青霉素结合蛋白高度结合有关[12-13]。相关研究表明，替加环素联合头孢哌酮舒巴坦对多重耐药鲍曼不动杆菌表现出良好的协同抗菌作用[14-15]。对于一般感染，舒巴坦的常用剂量为4.0 g/d，对于耐药鲍曼不动杆菌剂量可增加至6.0 g/d，甚至8.0 g[16-17]。考虑到患者年龄偏大，且联合大剂量替加环素，药师建议给予头孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h。
综上所述，药师通过查阅相关指南文献，结合患者生理状况、疾病临床表现以及痰培养结果、药敏试验，考虑培养到的鲍曼不动杆菌为致病菌的可能性大，建议抗感染方案调整为“头孢哌酮舒巴坦（1∶1）2.0 g ivgtt q8h、替加环素100 mg ivgtt q12h（首剂200 mg）”，临床医生采纳药师建议。抗感染方案调整治疗11 d后，患者临床症状明显改善，病情平稳，予以出院。
4 随访与结果
两周后电话随访患者家属，患者目前病情平稳，偶有咳嗽，咳少量白痰，晨起时稍多，适当活动未见明显气喘，目前规律使用布地奈德福莫特罗粉吸入剂、噻托溴铵粉吸入剂。嘱患者1月后复查肝肾功能、肺功能、胸部CT，以进一步评估患者疾病改善情况。
5 总结与体会
临床实践中，准确的病原学诊断对抗感染治疗，尤其是严重感染或耐药菌引起的感染非常重要。如果将致病菌误诊为定植菌，会增加患者感染扩散的风险，导致抗菌药物选择不恰当，疗程不合理，甚至病情加重。就本病例而言，药师通过充分查阅相关指南文献，综合考虑患者具体生理状况、感染部位及治疗情况，结合药敏结果，判断培养到的多重耐药鲍曼不动杆菌为致病菌；并充分发挥药师药学专业特长，依据抗菌药物PK/PD理论协助临床医生制定合理的给药方案，为患者提供个体化的药学服务。
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