PTTG及VEGF在垂体瘤研究中的进展

1近几年来国内外研究现状、发展动态

垂体瘤是颅内常见病之一，约占颅内肿瘤的10%～15%[1]。其中25%～30%是催乳素瘤。随着分子病理学的发展及分子生物学进一步研究，发现PTTG（垂体瘤转化基因）和VEGF（血管内皮生长因子）在垂体瘤的发生、发展、血管形成及侵袭行为起重要作用。溴隐亭是长效的多巴胺类似物，能够有效地减少泌乳素的合成和分泌，经过20～30年的临床应用，已经证明这一药物治疗垂体泌乳索瘤是安全有效的。溴隐亭对80%～90%垂体催乳素腺瘤的高泌乳素血症有效并可缩小肿瘤，大多数作用迅速，常在数周内就可发现泌乳素下降和肿瘤明显缩小，而有些需数月或数年[2]。Biswas等[3]报道长期服用溴隐亭治疗泌乳素微腺瘤后，撤药后，有36%患者未见肿瘤复发。有研究表明，PTTG的症状只是在垂体瘤而不是正常的垂体组织上进行表达，垂体瘤中mRNA的水平会出现明显的上升。其中表现为分泌型的腺瘤伴侵袭性生长者（分别是Ⅲ级和Ⅳ级）PTTG的表达水平都要比非侵袭性生长者（分别为I级和Ⅱ级）要高，这中水平的表达能应用于功能性垂体瘤的侵袭性生长标记，PTTG mRNA表达的水平与功能性腺瘤的级别或肿瘤侵袭度一致[4]。因此PTTG被认为是垂体肿瘤过表达的癌基因。同时肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管提供大量的营养物质与生长因子，其中VEGF是重要的血管形成因子，VEGF在很多生理和病理状态下促进血管生成。现综述PTTG及VEGF在垂体瘤研究中的现状和进展。

1.1 PTTG的结构与生物学特性 PTTG是1997年Pei等[5]为了证明垂体肿瘤细胞中mRNA有差异性表达，利用差异性显示PCR、Northern blot、DNA测序等分子生物学技术，首次从大鼠GH4垂体瘤组织中分出一个396bp的DNA片段。hPTTG至少含有3个成员的基因家族，hPTTGl基因位于5号染色体长臂5q33，含有5个外显子和4个内含子，其中5q区同多种复发性肿瘤出现异常有着紧密的关系。Prezant等还发现了hPTTG2，无内含子，与hPTTG1 cDNA有94%的同源性，其开放阅读框序列的91%同源，二者同时在正常垂体与垂体瘤内部得到表达，不过在肿瘤中的表现形式主要为hPTTGl的表达增高[6]。

通过各种研究我们发现PTTG除了在垂体瘤细胞中有所表达，还能表达在含高增殖性活性细胞的正常组织中[7]。这类组织包括胚胎肝、睾丸、胸腺等。在结肠、肝脏、卵巢、胰腺、垂体、大脑、肾脏、末梢血白细胞等位置，PTTG只有弱表达，但在肿瘤细胞（包括垂体肿瘤、淋巴瘤、乳腺癌、肝癌、黑色素瘤、肺癌、白血病、肾癌、结肠癌等）同同类的肿瘤细胞系（包括淋巴细胞系、问充质细胞系、上皮细胞系等位置）PTTG都得到了较高水平的表达[8]。垂体瘤转化基因作为一种封闭素（securin），到了整个细胞周期的后期，PTTG会被启动复合物降解，从而释放分离素，继而降解黏附素，对等地分开姊妹染色单体，成为两个子代细胞[9]。国内外研究[10-11]表明：PTTG在侵袭性和非侵袭性垂体瘤中均有较高表达水平，PTTG在各型垂体瘤中均有强烈的致瘤作用，并且与肿瘤的侵袭性相关，PTTG的检测不仅对垂体瘤形成，而且对垂体瘤侵袭性的判断具有重要意义。有学者研究在应用雌激素诱导大鼠形成垂体泌乳素腺瘤的动物模型中，发现PTTG参与调节雌激素诱导的大鼠垂体腺瘤形成[12]。

1.2 PTTG参与肿瘤发生、发展 肿瘤的发生、发展和转移依赖于新生血管提供大量的营养物质与生长因子。这些因子包括：VEGF、bFGF、MMPs等，PTTG与这些因子在肿瘤发生、发展及血管形成方面起着重要的作用。McCabe等[13]研究发现，PTTG通过上调生长因子受体的表达，刺激成纤维细胞生长因子2（FGF-2）和VEGF的生成，促进垂体腺瘤的生长、侵袭。

1.2.1血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF） VEGF又称血管通透因子，是目前发现最重要的血管形成因子，其能够特异性地作用于血管内皮细胞，促进其增殖及诱导新生血管形成，在很多病理及生理状态下均能促进血管的生成。在正常组织与垂体腺瘤组织之间存在富含FS细胞的过渡带。通过VEGF于垂体腺瘤细胞内部表现出来的分泌机理，间接提示了VEGF是来源于瘤细胞[14-15]。王永胜等[16]研究发现PTTG和VECF在垂体肿瘤中的阳性表达率分别为66.7%和79.2%，PTTG和/或VEGF阳性表达的垂体瘤组织中的MVD（微血管密度）计数，均显著高于PTTG和VEGF阴性者，数据显示PTTG的表达与VEGF的表达成明显正相关，并提出：PTTG、VEGF对肿瘤血管形成的作用，可能是通过PTTG-VEGF调节旁路途径促进肿瘤的肿瘤血管形成。

1.2.2 PTTG与bFGF 的关系 bFGF（basic fibroblast growth factor）是在体内的各类组织中都能见到，属于多肽生长因子，主要作用于中胚层和神经外胚层细胞，可以起到促进增殖的作用，促进调节机体的胚胎发育、血管形成、创伤修复等细胞过程。大量研究表明 bFGF 在细胞层面能够促进有丝分裂，并诱导新血管产生。当发生癌变时，致癌因素刺激bFGF基因表达活性增强，通过自分泌和旁分泌高度表达bFGF和bFGF受体，促进肿瘤血管新生，增加肿瘤组织的血液供应，从而提供了肿瘤细胞增殖所需的氧和营养物质，加速了肿瘤的生长。研究显示PTTG与bFGF之间具有协同作用，PTTG的C末端的富含脯氨酸的CH3序列可以激活信号通路，促进bFGF的表达；同时bFGF的表达可反过来也能促进PTTG的表达，双方互相之间能起到正面的反馈作用，促进产生肿瘤血管[18-19]。Heaney论证人类垂体PTTG是由雌激素及bFGF诱导表达，雌激素在体外能减少PTTG表达，并抑制试验肿瘤生长。

1.2.3 PTTG与MMPs的关系 MMPs（matrix metalloproteinase）是由一系列蛋白溶解酶家族组成，目前已知有19种，可分为四大类：胶原酶、明胶酶、基质溶解酶和膜类基质金属蛋白酶。其中MMP-2和MMP-9与中枢系统肿瘤关系最为密切，二者属于胶原酶Ⅳ，可溶解基底膜的胶原Ⅳ型，参与肿瘤的侵袭和转移。MMPs在肿瘤侵袭过程中不仅降解细胞外基质，而且对肿瘤新生血管形成起着重要作用。Malik 等[21]发现PTTG能够使MMP-2的表达上调，但若在试管中加入MMP-2抗体后PTTG致小鼠甲状腺肿瘤细胞的侵袭能力则下降，同样阻断PTTG的表达后MMP-2的侵袭和血管生成的作用也降低。表明PTTG在肿瘤中侵袭、转移及血管生成中的作用可能是通过MMP-2发挥作用，同时也说明PTTG是MMP-2的重要调节因子[20]。并提出：PTTG→bFGF→MMP-9→肿瘤细胞基底膜屏障突破这一调节通路是垂体腺瘤侵袭性产生的重要机理之一。

2展望

PTTG及VEGF在垂体腺瘤的形成和侵袭性上存在密切关系。PTTG作为垂体腺瘤形成及侵袭生长的重要指标，在垂体腺瘤的临床治疗中，检测PTTG的表达情况可了解肿瘤的控制程度及有无复发可能。VEGF是肿瘤形成和发展不可缺少的因子，针对肿瘤血管形成这一环节，采用新的生物学治疗方法，有望达到遏制肿瘤的生长和复发的目的。

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编辑/张燕