基于自噬的肿瘤治疗之我见
摘要：自噬性细胞死亡，又称为Ⅱ型程序性细胞死亡，是一种非常重要的细胞死亡机制，对于肿瘤这种细胞凋亡匮乏的疾病，有很大的研究价值与意义。本文对临床上肿瘤细胞对化疗、内分泌治疗、分子靶向药物治疗产生耐药以及放疗抵抗后，再将肿瘤细胞内自噬抑制时，又都显效，即通过抑制肿瘤细胞自噬后，提高了肿瘤细胞对以上治疗的敏感性这一现象进行分析，提出“细胞本能论”假说以及基于“重阳必阴”这一中医理论的进一步提高自噬水平的肿瘤治疗方法，以期对大家在肿瘤的治疗上有所启发。
关键词：自噬；肿瘤；重阳必阴；细胞本能论；中医
中图分类号：R273文献标志码：A文章编号：1007-2349（2016）07-0021-03
1从中医阴阳理论来认识细胞自噬
自噬是一个在溶酶体参与下，降解细胞内的细胞器和蛋白质的过程，此过程包含两个步骤。首先，受损的细胞器或蛋白质被包裹进一个单独的膜结构内，并逐步成熟为双层膜小胞即自噬泡；之后，自噬泡与溶酶体融合，形成自噬溶酶体并降解其所包裹的内容物。在正常生理代谢活动，细胞中存在着基础水平的自噬。基础水平的自噬通过对细胞内异常毒性物质进行包裹降解并协助MHCⅡ分子呈递抗原，参与先天性和获得性免疫反应。当细胞处于应激状态，如营养物质缺乏、细胞器损伤、DNA损伤时，自噬水平会有所上升，能帮助降解损伤的细胞器，抑制活性氧簇的释放，分解细胞胞质内的蛋白质或细胞器来提供必需的氨基酸或其它营养物质，起到维持细胞稳态的作用，此时的自噬对细胞来说就是一种自我保护机制。韦云等[1]认为，自噬就是一种调节细胞内阴阳使其保持平和的机制。无论是对正常细胞还是对肿瘤细胞而言，自噬可以及时降解并清除异常有害物质（阴）来产生新的可供细胞利用的能量物质（阳），从而使细胞处于能够维持其正常生存的阴阳平和状态。当细胞内的自噬水平很高，阴阳平和状态被打破后就会导致自噬性细胞死亡。自噬性细胞死亡是一种非常重要的细胞死亡机制，尤其是对于肿瘤这种细胞凋亡匮乏的疾病，在这方面很有研究的价值与意义。
2细胞本能论
目前，西医治疗肿瘤有两个有趣的现象：其一，就是耐药和放疗抵抗现象；其二，就是抑制自噬活动可提高放化疗敏感性。
刘敏等[2]认为耐药和放疗抵抗现象与自噬密切相关。自噬是一种调节细胞（包括肿瘤细胞）内阴阳使其保持平和的机制，各种治疗手段对肿瘤细胞有伤害作用，在保持自身阴阳平和从而实现正常生存这一本能的驱使下，肿瘤细胞通过激活自噬来调整或改变自身的结构和功能特性以对抗适应这种不利环境，其结果自然会在各种治疗措施实施一段时间后，出现耐药和放疗抵抗现象。
肿瘤细胞分裂增殖活动旺盛并且代谢速度很高，因而自噬水平较高，而表面上看到的肿瘤细胞内高水平自噬或自噬高表达状态，对此时的肿瘤细胞本身来说相当于正常细胞中的基础水平的自噬，其对维持肿瘤细胞内阴阳平和状态有积极作用。抑制自噬活动可提高放化疗敏感性，那是由于此时表面上看已经由高水平自噬降至正常水平的自噬，对肿瘤细胞自身来说实际上是一种低水平的自噬。在低水平自噬状态下，肿瘤细胞的阴阳平和状态被打破从而产生细胞坏死增加、细胞周围的炎性反应加重、染色体不稳定性增加、自噬底物出现异常病理性堆积等不良后果，这一系列不良后果会使肿瘤细胞分裂增殖活动异常或受阻进而产生相对的抗肿瘤效果。事实上，放化疗抗肿瘤的原理就是使肿瘤细胞分裂增殖活动异常或受阻。因此，抑制自噬活动和放化疗二者同时应用时可提高肿瘤治疗的敏感性。
虽然低水平的自噬有相对的抗肿瘤作用，但其亦可引起细胞产生新的癌变。总的来说，在抗肿瘤治疗方面，抑制自噬是弊大于利的。故笔者提出在基于自噬这一角度的肿瘤治疗上，不应该抑制其自噬，而应该进一步增强提高肿瘤细胞的自噬水平，使其发生自噬性细胞死亡的观点。有实验报道称，在持续的应激状态及不断进展的自噬作用下，细胞会因过度自我消耗而死亡[3]。Cai等[4]的研究表明，Beclin1蛋白在卵巢上皮性癌的表达量，可作为卵巢癌预后的生物指标。在卵巢癌的预后中，卵巢组织Beclin1表达水平高的患者比表达低的有更高的存活率。为什么Beclin1表达水平高的卵巢癌患者有更高的存活率？那是由于在同样都是卵巢癌的患者中，其卵巢癌细胞都处于高水平的自噬状态，Beclin1表达水平高与表达水平一般的患者比较，其卵巢癌细胞中的自噬水平更高，而高水平的自噬会诱导卵巢癌细胞发生自噬性细胞死亡从而产生抗肿瘤的作用，故此，Beclin1表达水平高的卵巢癌患者有更高的存活率。受以上研究结果启发，笔者根据中医“重阳必阴”的理论，提出增强肿瘤细胞自噬水平以诱导其发生自噬性细胞死亡的观点，以期实现抗肿瘤的目的。
3对“重阳必阴”的理解
关于“重阳必阴”的论述，早在《黄帝内经》中即有相关记载。如《素问·阴阳应象大论》曰：“寒极生热，热极生寒”，“重寒则热，重热则寒，……故重阴必阳，重阳必阴。”又如，《灵枢·论疾诊尺》：“四时之变，寒暑之胜，重阴必阳，重阳必阴，故阴主寒，阳主热；故寒甚则热，热甚则寒，故曰寒生热，热生寒。此阴阳之变也”。再如《庄子卷十三· 则阳篇》云：“穷则反，终则始，此物之所有，言之所尽，知之所至，极物而已。”关于对重阳必阴中之“重”的理解，汤承祖[5]认为可从以下两个角度来进行：一为“重复”之“重”，一为“过盛”之意。关于对重阳必阴中之“必”的理解，汤承祖认为：重阳必阴中之“必”并非“必然”，“一定”，而为“出现”或“转化”之类。肿瘤细胞的分裂增殖速度较快，自噬水平较高，可以认为是阳；而在其高水平自噬的基础上进一步激活并提高自噬水平，可称为重阳；以达到在此种状态下，自噬对肿瘤细胞而言，由保护状态转变为极度自我消耗和破坏状态，使肿瘤细胞发生自噬性死亡，进而达到抗肿瘤的目的，这种结果可称为阴。黄丽琼等[6]认为，细胞自噬是阴阳平衡的微观基础，细胞自噬的物质代谢过程主要是以阴阳互根互用的消长平衡方式进行。肿瘤细胞也是如此，当肿瘤细胞自噬水平在原有高水平（阳）基础上进一步增高时（重阳），肿瘤细胞的阴阳平衡被打破而出现阳偏盛的状态，不仅废旧异常的代谢产物会被清除，而且就连正常的细胞内物质也会被清除，从而引起阴的绝对匮乏，最终出现阴阳离绝的状态，引起肿瘤细胞的死亡。
如何进一步激活自噬，使肿瘤细胞发生自噬性死亡？周江霞等[7]认为，细胞自噬是“肝主疏泄”功能在细胞层面的具体体现，并提出了“肝的疏泄不及表现为正常水平的细胞自噬的受抑郁，肝的疏泄太过则表现为细胞自噬的过度激活”的假说。因此，通过保持肝的疏泄太过的状态可能为一种有效的方法。刘杰民等[8]认为，细胞内异常的蛋白质或细胞器以及糖浊、脂浊等可看作中医“痰浊瘀血”范畴。对于细胞内异常的蛋白质或细胞器以及糖浊、脂浊等，可通过激活自噬来消除；对于痰浊瘀血，可用中医的活血化瘀祛痰药或相应的方剂来治疗。因此可以认为，中医化痰祛瘀作用的微观机制可能为自噬，通过增强对化痰祛瘀法的运用可能会进一步激活自噬，使肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡，这也可能是一种有效的方法。此外，还可应用能够诱导肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡的中药，如黄连素、姜黄素、苦参碱、厚朴酚等从而达到抗肿瘤的目的[9]。目前，对于与细胞自噬相关的信号通路研究日益得到医学界重视，与细胞自噬相关的信号通路日益明确并且完善，如：Beclin1家族及相关基因、Foxo家族及基因、mTOR等。通过激活自噬通路或抑制自噬抑制物的活性也可能为一种有效的方法。
4小结与展望
肿瘤是由细胞增殖与死亡失衡所引的一种疾病，在肿瘤细胞中存在着增殖失控与凋亡匮乏的现象。大多数肿瘤学家关注到的只是肿瘤细胞增殖失控的一面，故其治疗思路亦只是抑制肿瘤细胞的增殖分裂活动，放化疗等治疗手段均是在这一思路下所派生出来的。然而，肿瘤细胞还存在着凋亡匮乏这一客观现象。自噬性细胞死亡作为细胞死亡的一种方式，为肿瘤的治疗打开了一条新途径。肿瘤细胞由于分裂增殖活动旺盛，常常出现营养及能量供给相对不足的状态，此时肿瘤细胞内的自噬水平相对正常细胞来说要高很多。但这种高水平的自噬对维持肿瘤细胞内阴阳平和状态有积极作用，是一个与之生理特性相适应的常态，可保证其正常的生理及功能活动。就如同生长在高原地区的人的血红蛋白浓度比生长在平原地区的人的血红蛋白要高，但我们却不能称其为病态或异常一样。所以在基于自噬的肿瘤治疗方面，我们不可单纯片面地抑制其自噬水平。由于在临床以及实验中不乏一些关于增强自噬水平对肿瘤治疗有积极作用的报道，故此，在肿瘤治疗方面，提出了在原有高水平自噬基础上要进一步提升其自噬水平以诱导肿瘤细胞发生自噬性细胞死亡的重阳必阴的观点。接下来的研究可围绕如何进一步激活自噬这一主题来进行，或从中医药理论出发，或从与细胞自噬相关的信号通路入手，或从其他角度入手，如对肿瘤血管进行栓塞的肿瘤饥饿疗法就属此思路的一个应用，从而将肿瘤的治疗带入一种新的模式。
参考文献：
[1]韦云，刘剑刚，李浩，等.从中医阴阳理论探讨神经细胞自噬现象对阿尔茨海默病的影响[J].中医杂志，2013，13：1085-1087.
[2]刘敏，王强，宋宇哲，等.自噬在肿瘤中的作用[J].中国老年学杂志，2015，15：4404-4406.
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[4]杨晨，李萍，梁廷明.细胞自噬与肿瘤的关系研究进展[J].生命科学，2015，02：151-160.
[5]汤承祖.阴阳学说之我见[J].辽宁中医杂志，1992，07：15-18.
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[7]周江霞.调肝健脾法影响慢性心理应激大鼠自噬功能的初步研究[D].广州中医药大学，2014.
[8]刘杰民，纪云西，蒋历，等.细胞自噬是探索中医药微观机制的新思路[J].时珍国医国药，2013，02：425-426.
[9]宗文静，张华敏，唐丹丽.中医药对细胞自噬认识及实验研究进展[J].中国中医基础医学杂志，2014，11：1593-1595.
（收稿日期：2016-04-05）