S100A13和FGF—1的分子生物学研究进展
[摘要] S100A13属于钙结合蛋白家族的成员。成纤维细胞生长因子1(FGF-1)不能通过经典的内质网-高尔基体途径释放。但FGF-1与S100A13可结合成多蛋白释放复合体,实现跨磷脂膜的出胞转运,而发挥其生物学作用。S100A13与FGF-1在肿瘤及心血管疾病中均有表达,在疾病的病理过程中有重要作用。
[关键词] 钙结合蛋白S100A13;成纤维细胞生长因子1;多蛋白释放复合体
[中图分类号] R329.25 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2013)03-0038-02
钙结合蛋白S100A13(S100 calcium binding protein A13)属于钙结合蛋白家族的一个较新成员,成纤维细胞生长因子1(FGF-1,Fibroblast growth factor)为氨基端具有信号肽序列的分泌蛋白质,两种因子在体内均有特异性表达及多种生物学作用。S100A13和FGF-1目前在恶性肿瘤中的研究还不多见。但是已有研究发现,在恶性肿瘤中两者呈阳性表达,且两者具有一定相关性,这预示着二者对恶性肿瘤的发生、浸润、转移及预后可能有重要影响,并且有成为肿瘤诊断标志物及治疗靶点的可能。本文对S100A13和FGF-1的结构、结构的基本表达及功能等研究进展综述如下。
1 S100A13和FGF-1的结构
1.1 S100A13基因结构
S100A13 基因定位于人染色体的1q21,DNA全长8979 bp,有4个外显子,3个内含子,编码98个氨基酸,蛋白分子量为11 kD,呈酸性[1]。S100A13由两个EF-手型结构组成, 第一个EF-手型结合于钙离子的螺旋-环-螺旋配基之上,与传统的S100结构一样,两侧为疏水区,中央为铰链区。第二个EF手型结构与传统的S100结构不同,在结构域中含有一个独特的赖氨酸残基,其羧基端的最后11个氨基酸由6个赖氨酸和2个精氨酸残基组成。这个独特结构影响Ca2+结合能力,能与其他蛋白例如FGF-1相结合,而发挥重要的生物学效应[2]。
1.2 FGF-1基因结构
FGF-1属于成纤维细胞生长因子家族,是其家族的重要一员。成纤维细胞生长因子家族是体内重要的有丝分裂原,内胚层和神经外胚层细胞的分化过程几乎都有这一家族成员的参与,肿瘤的发生、与血管生成相关的器官形成和伤口愈合等都与该家族有密切关系。FGF-1 基因定位于染色体5q31,由154个氨基酸、3组相似的折叠模式组成,每组折叠模式由4个反平行的β折叠组成,β折叠使蛋白质分子更具疏水性,其中4个平行反结构也可能由有两种不同稳定性的FGF-1的独立结构组成稳定亚结构,其中β折叠在蛋白质分子穿越细胞膜中起关键作用[3,4]。
2 S100A13和FGF-1的结构的基本表达
S100A13蛋白的细胞和组织分布具有特异性,与炎症、组织的损伤与修复、肿瘤等诸多疾病相关。通过多组织膜,S100A13蛋白在甲状腺、脑组织、心肌、肾脏、胰腺、小肠、膀胱、子宫、骨骼肌、胸腺等器官和组织中高度表达。在胎儿体内,S100A13蛋白也有一定程度的表达。通过对胎儿脑组织的检测,孕12周胎儿的海马可以检测到S100A 13蛋白,至孕12~20周,S100A 13蛋白表达逐渐至最高峰,孕28周以后,其表达呈下降趋势。S100A 13蛋白表达在颞侧大脑皮层的研究结果与在海马的表达情况基本一致。S100A13 蛋白主要定位在胞质中,部分细胞核周染色较深。在正常生理状态下细胞只表达FGF-1,在应激状态下,缺氧、热休克、无血清条件培养、氧化低密度脂蛋白(oxLDL)处理等都可以诱导FGF-1的释放[5,6]。S100A13 与多个膜蛋白相互作用[7],且在热休克、应激等情况下介导FGF-1和IL-1α的跨膜转运。
刘畅等[8]采用免疫组织化学法,检测到S100A13 在甲状腺癌、甲状腺腺瘤中均有较高表达,在正常甲状腺正常组织中也有64. 3%,但是在甲状腺癌、甲状腺腺瘤中的阳性率显著高于正常甲状腺组织。FGF-1在甲状腺癌、甲状腺腺瘤的阳性率分别为89.3%、60.0%,显著高于正常组织。在胃、肝脏、前列腺、淋巴结、外周血淋巴细胞等组织中,FGF-1都呈低表达。张鹏等[9]S100A13在肝癌、相应癌旁和正常肝组织中均有表达,且在肝癌中的表达显著增高,且其表达与患者性别、年龄及病理分级无关。刘敏等[10]研究在婴幼儿肾母细胞瘤中FGF-1为高表达,认为FGF-1参与了肿瘤发生发展。
3 S100A13和FGF-1的功能
3.1 S100A13的功能
S100 家族位于稳定性差的1q21,此种稳定性差主要表现在易发生各种染色体重排,在多种肿瘤中,有S100成员均有异常表达,且肿瘤的浸润和转移也与其有关。S100A13的异常表达与肿瘤发生是否有关联,目前还未明确。S100A13的功能:在缺氧、热休克、应激等因素干预下,S100A13对Cu2+依赖性的FGF-1等细胞因子进行跨膜释放,完成FGF-1非经典分泌途径。
S100A13 mRNA 表达与肿瘤的发生发展及其入侵表型成正相关[11],在肝癌中S100A13为高表达的管腔样组织,在新增生的胆管中S100A13为有高表达蛋白,在部分肿瘤浸润交界部位S100A13 高度阳性,Massi等研究发现S100A13与黑素瘤的血管生成成正相关[12],Matsunaga等[13]研究显示,在星型胶质细胞瘤中,S100A 13呈过度表达。并且S100 A13同时参与腺腔结构生成和炎症反应,介导的纤维蛋白溶酶原功能[14,15]。
3.2 FGF-1的功能
FGF-1广泛分布于机体组织中,并且参与许多病理过程。FGF-1在组织器官发育、血细胞生成、血管生成、伤口愈合、肿瘤发生等过程中也发挥着重要作用,如促DNA 合成等。FGF-1具有舒张血管、调节神经等内分泌激素样活性,对肝素也具有高度的亲和性,是成纤维细胞、神经细胞和血管内皮细胞等多种细胞的重要生长因子。FGF-1参与血管再生,在肿瘤的发生和转移过程中发挥作用,在对心肌梗死修复、膀胱癌、黑色素瘤、子宫平滑肌瘤等恶性肿瘤的研究中已发现[16]。S100A13和FGF-1 能够与多种酸性磷脂结合,提高多蛋白复合体穿越细胞膜的效率,经磷酸化修饰后,这些蛋白质形成复合物并结合于染色体DNA的特定增强子上,启动其他蛋白质的表达和转录,从而引起细胞过度增殖[17,18]。在Cu2+的参与下,S100A13通过介导FGF-1的释放而发挥其生物学功能,是FGF-1释放过程中的重要载体蛋白。
S100A13与FGF-1可能成为临床诊断和治疗恶性肿瘤以及判断预后的新的生物学标志、肿瘤基因治疗的新靶点,其高表达与某些疾病的发生发展呈正相关,但是具体相关程度以及使用S100A 13阻断药物后是否可通过抑制FGF-1的释放,从而减轻FGF-1介导疾病的作用,还有待于进一步研究探讨。
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(收稿日期:2012-08-02)