肝癌射频消融治疗的现在与展望
肝脏恶性肿瘤（肝癌）是人类最常见的恶性肿瘤之一，肝脏也是癌症转移的好发部位，发生率仅次于淋巴结，在我国发病率居第三位[1]。以射频消融为代表的肝癌局部消融治疗在过去20年左右发展迅速，已经成为继手术切除、介入治疗后的第三大肝癌治疗手段，在肝癌治疗领域中起着越来越重要的作用。也是小肝癌的根治性治疗手段之一，是目前肝癌治疗研究的热点[2-7]。射频消融（radio—frequency ablation，RFA）被认为是目前疗效最好，应用最为广泛的局部治疗手段，由于其有效性和微创性，与肿瘤治疗“最大限度地杀灭肿瘤，最大限度地保护正常组织”的原则相吻合，因此受到广泛的重视，其在临床的应用日益增多。
1.射频消融技术的研究进展
RFA是一种热凝固疗法，1869年Darsonval首次将RFA技术用于活体组织。射频消融治疗最早应用于临床是在神经外科手术治疗肿瘤或功能性神经疾患，以及应用于心脏异常传导通路的消融治疗方面。1990年Rossi和McGaban等首先提出不能接受手术切除的小肝癌有可能通过射频消融技术进行治疗。1992年McGaban等又在B超引导下，完成了经皮穿刺猪肝脏的射频实验。Sobiati等报道采用RFA治疗16例肝癌共31个病灶，其中12例病人存活9-29（平均18.1）个月。肝癌射频消融在国外始于1989年，在我国启动于1999年。我国十年的发展历程，大致可分为三个阶段。第一个阶段是1999－2003年，特点是“摸着石头过河”。这一阶段的最突出的成绩，是随着专业的肝胆外科医师的加入，实现了队伍的多元化，完成了从单一的经皮穿刺治疗模式向多元的治疗模式的转变。 第二个阶段是2004－2007年。第一阶段的工作虽然只是“点”上的突破，影响面较窄，对手术治疗一统天下的肝癌治疗格局影响不大，但也让医生们逐渐认识到，这项技术对于早期肝癌有确定的疗效，而且具有创伤小、费用低、易被患者接受等优点。第三个阶段是2008年至今。随着国内外具有良好说服力的研究证据陆续出现，人们惊喜地看到，对于早期肝癌，射频消融的疗效可以与肝移植和肝切除相媲美，对于许多小肝癌，甚至优于手术治疗。目前，许多治疗中心正在开展规范、严格的临床对比研究，真可谓是“欲与天公试比高”。
2.射频消融技术的原理
RFA基本原理与微波、高强度聚焦超声、激光等治疗机理类似，是利用热能损毁肿瘤组织。将射频电极针插入肿瘤组织内，当发生器产生中高频率的射频波（450-550kHz）时，组织中的离子随着电流方向的改变而改变，以此产生高速的离子震荡，离子相互摩擦而产生热能，可使局部温度达到90℃-120℃，从而使局部肿瘤组织细胞脱水，导致其凝固性坏死。在杀死局部肿瘤细胞的同时射频消融的热效应可使肿瘤周围组织的血管组织凝固，形成一个反应带，使之不能向肿瘤供血而防止肿瘤转移。另外，由于射频消融的热效应可增强机体的免疫力，从而抑制肿瘤生长。
3. 仪器设备及电极发展
射频（RF）是一种特定频率的电磁波，由射频发生器产生。射频消融治疗仪的部件包括射频发生器、治疗电极和中性电极板。三者与病人一起构成闭合循环通路。通常RFA所产生的坏死灶的大小、形态与射频仪所用的发射功率、电极针的数目及空间分布、裸露电极的长度、组织的阻抗和治疗时间等多种因素相关。对仪器设备的研究以射频电极针的研究取得了较大的改进，由单电极和双电极向多电极和冷循环电极发展。20世纪90年代末射频绝缘材料和遥感技术的临床应用，出现了带鞘中空冷却射频针，使射频能量仅局限于针尖，减少对正常组织的损伤，使能量更为集中在病变部位。
4.RFA治疗肝癌的应用 4.1 RFA治疗小肝癌的应用
1993年Rossi首先将RFA应用于肝癌的治疗，开始多是作为肝癌姑息治疗的手段。到20世纪9O年代中期，第二代射频消融电极针的出现，才使RFA在小肝癌的治疗中受到重视，逐渐广泛应用，并被认为是小肝癌的一种根治性治疗手段。Rossi等[8]1996年报道了RFA治疗小肝癌的长期生存结果：39例病灶直径≤3.0 cm的小肝癌患者RFA术后1、3、5年生存率分别为97％、68％、40％。随后的报道逐渐增多，目前最为大宗的报道[9] 是RFA治疗303例病灶直径≤5。0 cm的小肝癌患者术后1、3、5年生存率分别为93。0％ 、74.3％ 、45。2％ ，较前有所提高，并与手术切除的疗效相近。我国由于20世纪90年代末才开始应用RFA治疗肝癌，还没有大宗、长期疗效的报道，我们曾经报道主要采用RFA为主治疗181例病灶直径≤3.0 cm的小肝癌患者1、2、3年生存率可分别达94。63％、83.69％、70。47％。陈敏山等[10]认为：RFA可以部分代替手术切除，尤其是对于中央型的小肝癌、术后复发的小肝癌、多发的小肝癌，可以首选RFA治疗。
4.2 RFA在肝癌综合治疗中的应用
RFA与手术切除等的联合应用：Taniai等曾经报道对于术中探查发现巨大的、伴有多个卫星结节的肝癌，采用手术切除大病灶，RFA处理卫星结节的方法治疗30例，结果术后3、5年累积生存率分别达到35.7％、7.7％，疗效满意。这种联合治疗方式适当地扩大了肝癌手术探查的指征，但是其长期疗效还需要更进一步的研究。对于术后复发的肝癌，RFA是其理想的治疗方法。Choi等[11]报道RFA治疗术后复发的肝癌102例（119个病灶），结果治疗后1、2、3、4、5年累积生存率分别为93.9％、83.7％、65.7％、56.6％、51.6％ ，疗效相当满意。陈敏华等曾经对RFA治疗术后复发肝癌疗效进行了分析，结果表明，早期复发（≤2年）的病例疗效较差，晚期复发（>2年）的病例疗效较好。RFA与手术联合，不仅扩大了肝癌手术切除的范围，对术后复发病例可以治疗，而且进一步提高了手术切除的长期疗效。RFA与介入治疗[主要指经皮肝动脉栓塞化疗（TACE）]的联合应用：TACE联合RFA的序贯治疗，是目前研究较多、应用较为广泛的方法之一[12]。先行TACE，碘油引起的周围性栓塞使肿瘤内血供减少，减少“热流失效应”，有利于增大消融范围，同时碘油的沉积使肿瘤的边界更加清楚，还有可能使肿瘤体积缩小，减少消融的次数，而且TACE可以控制可能存在的微小病灶，因此可以提高RFA的局部控制率并降低复发率。我们回顾性分析了分别采用TACE联合RFA和单纯RFA治疗的肝癌患者共240例，结果显示：对于单个病灶或肿瘤直径<5 cm的患者，TACE联合RFA疗效相对单纯RFA治疗无明显优势；而对于肿瘤直径>5 cm或多个病灶的患者，TACE联合RFA疗效优于单纯RFA治疗。RFA与其他局部治疗方法的联合应用：PEI联合RFA（RFA—PEI）是目前研究的一个热点。陈敏山等[13]曾报道了一项前瞻性临床随机对照研究，分别应用RFA—PEI和RFA治疗肿瘤直径≤7.0 cm的肝癌66例和67例患者，研究结果显示RFA—PEI组和RFA组1、2、3，4、5年总体生存率分别为92.4％、86.1％ 、70.1％ 、60.1％ 、60.1％ 和86.6％ 、65.7％ 、55.4％ 、46.3％、41.0％，RFA—PEI组明显高于RFA组（P=0.04）， 按肿瘤直径（≤3.0 cm，3.1～5.0cm，5.1～7.0 cm）进行分层分析，结果显示仅3.1～5.0 Pm组差异有统计学意义；RFA—PEI组和RFA组共有23例和33例复发或转移，其中局部复发、远处复发、远处转移分别为4、22、8例和l4、26、6例，仅局部复发两组间差异有统计学意义（P=0.012）。因此我们认为RFA—PEI可以提高肿瘤直径为3.1～5.0 cm的局部控制率和患者长期生存率，特别是对于大血管、重要脏器旁的病灶，可以提高完全消融率，减少局部复发。在此基础上，有不少学者提出了RFA联合瘤内药物注射等方法，现尚处于试验阶段。可见，将不同机制的局部治疗方法相结合是一个简单、有效的提高RFA治疗效果的方法，有较好的研究前景。合并严重肝硬化的小肝癌，肝移植是其首选的治疗方法，但是由于供肝的紧缺，漫长的等待时间。不少患者因肿瘤进展而失去了移植的机会。在等待供肝期间，应用RFA杀灭肿瘤，控制肿瘤进展，可以让更多的患者获得更长的等待时间，最后获得治愈的机会。研究结果表明：RFA可以作为一种“桥梁治疗（bridge therapy）”，增加患者获得肝移植的机会，同时并不增加移植手术的难度、术后并发症的发生率，也不降低术后的长期生存率。因此现在认为在估计等待供肝的时间超过6个月时，建议先行RFA控制肿瘤进展。
5.疗效评价随访[14]
治疗后一月复查肝三期CT/MRI，或者超声造影，以评价消融疗效：1 完全消融（Complete Response， CR）：肝脏三期CT/MR或者超声造影随访，肿瘤所在区域为低密度（超声表现为高回声），动脉期未见强化；2 不完全消融（Incomplete Response， ICR）：肝脏三期CT/MR或者超声造影随访，肿瘤病灶内局部动脉期有强化，提示有肿瘤残留；对治疗后有肿瘤残留者，可以进行再次消融治疗，若两次消融后仍有肿瘤残留，则确定为消融治疗失败，应该选用其他的治疗手段。术后前2个月每月复查肝三期CT/MRI，或者超声造影，以及肝功能、肿瘤标记物等，观察病灶坏死情况和肿瘤标记物的变化。之后每2～3个月复查肿瘤标记物，超声造影，或者肝三期CT/MRI（超声造影和CT/MRI相间隔）。两年后每3～6个月复查肿瘤标记物，彩超造影，或者肝三期CT/MRI（超声造影和CT/MRI相间隔）。根据随访结果判断肿瘤复发和进展情况如下：1 局部肿瘤进展（local tumor progression）：肿瘤完全消融后，在消融灶的边缘出现新的病灶，新病灶与消融灶相连；2 新病灶（new lesion）：肝内其他部位新发生的病灶；3 远处转移（distant recurrence）：出现肝外的转移。
6.影响疗效的因素
尽管射频治疗肝癌在临床上已取得较满意的治疗效果，有着适用范围广，对于小肝癌、尤其是无手术指征或是有手术指征但手术风险大的小肝癌，具有微创、治疗时间短、安全方便、疗效可靠的优点，但目前仍受各种因素影响其治疗效果。主要考虑的有以下几方面：（1）解剖学因素：①肿瘤大小。多数学者认为，对直径小于5cm，尤其是小于3cm的肿瘤可达到根治目的，但对较大肿瘤可能因“漏空”现象致坏死不完全。②病灶邻近重要器官组织。为避免造成重要脏器或组织的损伤，无法遵从消融范围应覆盖肿瘤外5-10mm肝组织的原则。③有的结节位于大血管旁，术后复查时发现靠大血管侧的瘤灶仍有小块存活。由于大血管的散热导致了肿瘤易于残留，当然同样也因此防止了热能对大血管的完整性的损害。而胆管由于没有此散热作用，易于出现并发症。（2）升温速度和维持时间。（3）射频治疗本身的缺点：如电极端组织炭化造成出针困难、针道出血、沿针道种植转移等问题。（4）监控不准确.
7. 射频消融的适应症和禁忌症
7.1适应症：RFA可在影像学方法引导下经皮穿刺进行治疗，常用的有B超、CT引导，或者在腹腔镜下、开腹手术直视下进行。经皮穿刺RFA创伤小，恢复快，可以在门诊进行，但是存在穿刺困难和伤及邻近脏器等风险；腹腔镜下、开腹手术直视下进行，有利于穿刺和保护周围脏器，也可以同时阻断肝门以提高消融范围等。适应证：1 单发肿瘤，最大直径≤5 cm；或者肿瘤数目≤3个，最大直径≤3 cm；2 没有脉管癌栓、邻近器官侵犯；3 肝功能分级Child-Pugh A或B，或经内科治疗达到该标准；4 不能手术切除的直径＞5 cm的单发肿瘤或最大直径＞3 cm的多发肿瘤，射频消融可作为姑息性治疗或联合治疗的一部分。 7.2禁忌证： 1 肿瘤巨大，或者弥漫型肝癌；2 伴有脉管癌栓或者邻近器官侵犯；3 肝功能Child-Pugh C，经护肝治疗无法改善者；4 治疗前1月内有食管（胃底）静脉曲张破裂出血；5 不可纠正的凝血功能障碍及严重血象异常， 有严重出血倾向者；6 顽固性大量腹水，恶液质；7 活动性感染尤其是胆道系统炎症等；8 严重的肝肾心肺脑等主要脏器功能衰竭；9 意识障碍或不能配合治疗的患者；第一肝门区肿瘤为相对禁忌证；肿瘤紧贴胆囊、胃肠、膈肌或突出于肝包膜为经皮穿刺路径的相对禁忌证；伴有肝外转移的病灶不应视为禁忌，仍然可以采用射频消融治疗控制肝内病灶情况。
8.术前准备
1 治疗前完善检查：血常规、生化常规、凝血功能、肿瘤标志物、心电图、胸片、超声检查，必要时进行心肺功能检查；2 超声（有条件者尽量选择超声造影检查）、肝三期CT/MRI等评价肿瘤情况，选择合理的引导方式和消融治疗仪器。3 明确诊断，必要时行穿刺活检；4 手术区和穿刺部位备皮；5 射频消融仪器的准备：治疗前先检查射频消融治疗仪器是否处于工作状态、能否正常工作、电极或线路是否准备好等；6 签署手术知情同意书：手术治疗前每位患者签署知情同意书，告知手术过程、风险及预后可能，充分知情同意。
9.并发症的预防和处理
并发症的分类及分级：可以分为轻度并发症和重度并发症。轻度并发症（minor complication）：A级：无需治疗，无不良后果；B级：需少许治疗，无不良后果，包括仅需一夜的观察。重度并发症（major complication）：C 级：需要治疗、住院时间延长< 48 h；D 级：需要大量治疗、增加了医护级别、住院时间延长> 48 h；E 级：导致了长久的后遗症；F 级：死亡。据文献报道，射频消融具有很高的安全性。文献报道：死亡率为0~1％，并发症发生率为0~12％。轻微并发症发生率约为4.7％，主要有发热、疼痛、皮肤浅Ⅱ烧伤、少量胸腔积液、少量气胸等；严重并发症发生率约为2.2％，主要有感染、消化道出血、腹腔内出血、肿瘤种植、肝功能衰竭、肠穿孔等。充分术前准备、严格操作规范、准确定位和减少消融次数是减少并发症发生率的重要方法。1 消融后综合征：主要表现为发热、疼痛等，少见的有血尿、寒战等，具体原因不明。处理主要是术后加强监护，输液，止痛，对症处理，定期检测肝肾功能。2 感染：主要有肝脓肿、穿刺点感染等。预防：严格无菌操作，术后可应用抗生素预防感染。3 消化道出血：主要原因是食道下段静脉曲张出血或者应激性溃疡出血。预防和治疗：伴有严重门脉高压的患者，术前先行处理门脉高压；术后常规使用制酸剂，预防应激性溃疡出血。出血后治疗：检测生命体征，禁食，积极扩容、输液、止血、输血、制酸、升压等，必要时内镜下止血。4 腹腔内出血：临床表现取决于出血量。少量出血无明显症状。出血量大时，常有腹胀、腹痛，严重时有冷汗，血压下降及休克症状。原因主要是肿瘤较为表浅，穿刺后肿瘤破裂；或者患者凝血功能差，肝脏穿刺点出血。预防：严格掌握适应证，对于肝硬化凝血功能差的患者，纠正后再治疗；对于表浅病灶，最好采用腹腔镜下或者开腹直视下进行，经皮射频治疗时，尽量减少穿刺次数，针道消融，消融结束后应再次超声或者CT扫描，排除有无肿瘤破裂、出血等表现。治疗：检测生命体征，积极扩容、输液、止血、输血、升压等，必要时手术探查止血。5 肿瘤种植：主要为反复多次穿刺造成。预防：穿刺应准确定位，避免反复多次穿刺；如果进针过深，不应直接将电极针退回，而是应该在原位消融后，再退针重新定位。6 肝功能衰竭：主要原因是治疗前肝硬化程度重，肝功能差；或者发生严重并发症（如感染、出血等）。预防和治疗：严格掌握适应证，肝功能Child-Pugh C级、大量腹水、严重黄疸等病例均为禁忌证；术后注意预防其他并发症的发生，预防感染，积极护肝治疗。7 邻近脏器损伤：肿瘤邻近胆囊、胃肠、胆管、膈肌等或位于第一肝门区、肝包膜下等部位时，进行经皮穿刺路径下消融治疗容易热损伤邻近脏器或脉管。对于这些部位的肿瘤，应该尽可能采用腹腔镜下或者开腹手术直视下射频消融治疗，对邻近的脏器进行隔离保护。
10.RFA优点、存在问题及其展望
综上所述， RFA作为非血管介入治疗技术，在国内外的临床实践中已得到认可，RFA有着疗效可靠、安全、并发症少、创伤小，对肝脏的损害轻，可反复应用，住院时间短，甚至可以在门诊进行，且价格低廉、定位准确等优势，临床应用广泛，发展迅速，合理利用其优势，与其他治疗方法结合，将使其成为治疗肿瘤的有效手段。RFA的研究近年来才刚刚起步，还有很多方面有待于进一步的完善和提高：（1）治疗不彻底和局部复发率高。目前RFA对于直径≤3.0cm肿瘤的治疗效果已经获得了学者们一致的认同，但是对于较大的肝癌，RFA还存在消融不完全、术后局部复发难以保证足够的“安全边界”等问题。（2）RFA术后的疗效评价。目前多采用RFA术后1个月行肝脏双期增强CT或MRI扫描来评价疗效，但是这些影像学的检查均存在假阳性和假阴性的问题，而且这些结论并未获得病理学研究的证实；同时近年来肝脏超声造影的迅猛发展，是否能够替代CT、MRI等检查，还有待证实。（3）目前RFA尚缺乏统一的操作标准和治疗规范，各家报道标准不一，文献资料难以进行统一比较。（4）目前文献报道多为回顾性的研究，缺乏大宗的、多中心的前瞻性的随机对照研究来评价RFA的疗效。（5）应用时间尚短，缺乏长期随访结果资料，对其作用机制、并发症的预防等，还有待进一步认识。我们认为RFA治疗肝癌的进一步研究方向主要有：（1）如何增大RFA的消融范围，争取一次性彻底毁损肿瘤并保证有足够的安全边界，降低局部复发率。（2）RFA在肝癌综合治疗中的应用，如RFA与手术、TACE、生物治疗、靶向药物治疗等其他治疗方式的联合应用及其联合的方式。（3）RFA治疗仪器和技术的进一步改进和完善，特别是电极针的改进、精确导向定位和适形消融等技术。（4）RFA操作规范的制订和疗效评价标准的统一。（5）更多的前瞻性随机对照研究等等。此外，应该强调临床医师须接受严格系统的全面培训，否则出现严重并发症的危险将会增加。
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