2，3—二氯吡啶的合成新工艺

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摘要：为满足市场需求，对2，3-二氯吡啶的合成工艺进行了研究。以2-氯烟酸为起始原料，经酰胺化、霍夫曼（Hofmann）酰胺降解、重氮化和Sandmeyer 4步反应，得到2，3-二氯吡啶，对影响产率的因素（如PCl3用量、NaOH浓度、反应温度、催化剂用量）进行了优化。结果表明：酰胺化中，n（2-氯烟酸）∶n（PCl3）=1∶0.45；霍夫曼降解反应中，NaOH质量分数为18%，反应温度为75～80 ℃；Sandmeyer反应中，n（2-氯-3-氨基吡啶）∶n（氧化铜）=1∶0.3。在此优化条件下，反应总收率为70.33%（以2-氯烟酸计），纯度达98.5%，通过1H-NMR进行了结构表征。此法产品纯度高，操作简便，原料易得。

关键词：农药工程；2，3-二氯吡啶；2-氯烟酸；Hofmann降解；重氮化；Sandmeyer反应

中图分类号：TQ453.2文献标志码：A

文章编号：1008-1542（2016）04-0364-04

Abstract：In order to meet the market demand， the synthetic process of 2，3-dichloropyridine is studied. 2，3-dichloropyridine is synthesized from 2-chloronicotinic acid via amidation， Hofmann degradation， diazotization and Sandmeyer reaction. The factors influencing the yield （for example the amount of PCl3， the concentration of NaOH， the reaction temperature and the amount of catalyst） are optimized. The results show that the optimum conditions are as following： In amidation reaction， n（2-chloronicotinic acid）∶n（PCl3）=1∶0.45， in Hofmann degradation， the concentration of NaOH is 18%， the reaction temperture is at 75～80 ℃， and in Sandmeyer reaction， n（2-chloro-3-amino pyridine）∶n（CuO）=1∶0.3. Under the optimized conditions， the yield of the products is 70.33%（counted based on 2-chloronicotinic acid）， the purity is 98.5%. The structure is characterized by 1H-NMR， which shows that the synthetic process has the advantages of high purity， simple operation and easily obtained raw material.

Keywords：pesticide engineering； 2，3-dichloropyridine； 2-chloronicotinic acid； Hofmann degradation； diazotization； Sand- meyer reaction

氯虫苯甲酰胺（商品名“康宽”）是杜邦公司开发的新型高效、低毒、广谱、环境友好型杀虫剂，2008年上市，是第一个产业化的双酰胺类鱼尼丁受体类杀虫剂，对鳞翅目害虫有特效，而且与其他各类杀虫剂没有交互抗性。自上市以来，氯虫苯甲酰胺在全球得到迅速推广，销售额逐年增加，也成为中国用量最大的杀虫剂。2，3-二氯吡啶是合成氯虫苯甲酰胺的关键中间体[1-2]，随着氯虫苯甲酰胺的逐步推广，2，3-二氯吡啶的需求量必将会显著增加，其合成方法也备受关注。2，3-二氯吡啶的合成路线[3]有多种：2，3，6-三氯吡啶还原法[4-5]，2-氯吡啶合成法[6]，3-氯吡啶合成法[7-8]，3-氨基吡啶合成法[9-13]，2-氯-3-氨基吡啶合成法[14-15]，2-氯-3-硝基吡啶合成法[16]，烟酰胺合成法[17-23]。目前，工业上主要采用3-氨基吡啶为原料的工艺路线，即将3-氨基吡啶在浓盐酸与双氧水中氯化，生成2-氯-3-氨基吡啶，再经重氮化和Sandmeyer反应而制得。该工艺存在以下缺点：1）3-氨基吡啶售价较高，致使2，3-二氯吡啶的生产成本居高不下，为降低成本，许多厂家用3-氰基吡啶自制3-氨基吡啶；2）吡啶环2位、6位的亲核活性相当，不可避免地会生成6位氯化的副产物6-氯-3-氨基吡啶，由其生成的3，6-二氯吡啶与产物2，3-二氯吡啶物性接近，二者分离极其困难，致使2，3-二氯吡啶的含量低于96%；3）生产1 t产品最少产生50 t废水，不符合绿色环保要求。因此，亟需研发低成本、高含量、绿色环保的新工艺。高纯度2-氯-3-氨基吡啶是合成高纯度2，3-二氯吡啶的前提，而由2-氯烟酸合成高纯度2-氯-3-氨基吡啶是一个非常有前景的方法。2-氯烟酸是烟嘧磺隆的重要中间体，国内生产量较大。随着生产工艺的逐渐完善，2-氯烟酸的成本很低。本研究综合考虑文献方法的优缺点，探索了一种合成2，3-二氯吡啶的新工艺：以廉价的2-氯烟酸为起始原料，经酰胺化、Hofmann酰胺降解、重氮化和Sandmeyer 4步反应，合成路线见图1。此法避免了难分离副产物的产生，产品纯度达到98.5%，成本低，操作简便，适合工业化生产。

1实验部分

1.1主要仪器及试剂HP1100型高效液相色谱仪，美国惠普公司提供；X-6显微熔点测试仪，北京泰克仪器有限公司提供；ZF-I型三用紫外分析仪，上海顾村电光仪器厂提供；SHZ-D（Ⅲ）型循环水式真空泵，河南巩义市予华仪器有限责任公司提供。2-氯烟酸，工业品，其余试剂均为AR级。

1.2实验方法

1.2.12-氯烟酰胺的合成

在500 mL三口瓶中加入2-氯烟酸31.51 g（0.2 mol）及甲苯200 mL，缓慢通入氨气，室温搅拌1 h；通入氮气，吹出过量的氨气；1 h内滴加三氯化磷12.36 g（0.09 mol），滴毕，升温至回流反应3 h。反应完毕，加入100 mL水，经搅拌、过滤、烘干，得到白色固体产物28.18 g，收率为90%，熔点为163.4～166 ℃（文献值为164～166 ℃[21]）。

1.2.22-氯-3-氨基吡啶的合成在500 mL的三口瓶中加入10%（质量分数，下同）的NaClO溶液208.43 g（0.28 mol），冰水浴降温至10 ℃以下，滴加NaOH溶液11.20 g（0.28 mol）及水51 mL，保持低温备用。

在另一个带有机械搅拌、温度计、冷凝管和恒压滴液漏斗的500 mL四口瓶中，加入2-氯烟酰胺31.31 g（0.2 mol）、蒸馏水35 mL，搅拌、降温至5 ℃以下。滴加次氯酸钠溶液1.5 h，滴毕，继续反应1 h。升温至75～80 ℃，采用薄层色谱检测反应进程。反应完毕，冰浴降温至5 ℃以下，保温1 h，减压过滤，干燥，得到浅黄色固体22.65 g，收率为88.1%，熔点为74.5～76.3 ℃（文献值为75～78 ℃[22]）。

1.2.32，3-二氯吡啶的合成在250 mL三口瓶中加入2-氯-3-氨基吡啶12.86 g（0.1 mol）、蒸馏水36 mL、浓盐酸74.86 g（0.77 mol），采用冰盐浴降温至-5 ℃。将亚硝酸钠8.28 g（0.12 mol）加水15.7 g溶解，滴加至四口瓶中，保温备用。

在500 mL四口瓶中加入浓盐酸19.45 g（0.2 mol）及CuO 2.39 g（0.03 mol），搅拌溶解，降温至15～20 ℃。将制备的重氮盐溶液缓慢滴加至四口瓶中，控制温度为15～20 ℃，再升温至35～40 ℃，继续反应1 h。加入二氯甲烷200 mL，萃取，分液。将水相用10%的NaOH（质量分数，下同）溶液调节pH值约为4，析出固体，过滤，回收催化剂。将有机相浓缩，真空干燥后得到产品13.13 g，收率为88.7%，纯度为98.5%，熔点为64～66 ℃（文献值为64～67 ℃[23]）。1H-NMR（CDCl3，400 MHz），δ：7.217 （m，1H，Py-H）； 7.783（m，1H，Py-H）； 8.315（m，1H，Py-H）。

2结果与讨论

2.12-氯烟酰胺合成中影响因素的讨论PCl3在反应中起脱水剂的作用，其将2-氯烟酸的铵盐脱水得到2-氯烟酰胺。理论上一个PCl3分子能够脱去3分子的水，但实际情况有时并不是这样，会受到很多因素的影响。本文探索了PCl3用量对反应收率的影响，实验结果见表1。

从表1可以看出，PCl3用量少，反应不完全，收率低；随着PCl3用量的增加，收率增加；当2-氯烟酸与PCl3物质的量比为1∶0.45时，收率达到90.0%；继续增加PCl3的用量，收率增加不显著。为了节约原料、降低成本，取n（2-氯烟酸）∶n（PCl3）为1∶0.45。本法采用一步法合成2-氯烟酰胺，与传统的2-氯烟酸先氯化后氨化的路线相比，本法反应步骤短，操作简便。

2.22-氯-3-氨基吡啶合成中影响因素的讨论霍夫曼降解反应对碱的量要求比较高，通过实验确定了碱的用量，结果见表2。由表2可知，反应中NaOH用量对收率有一定的影响，用量过高反应的颜色变深，副产物增多。当反应温度为75～80 ℃时，质量分数为18%的NaOH溶液最为合适。反应完成后降温，2-氯-3-氨基吡啶从水中结晶出来，滤饼经过滤、洗涤即可得到2-氯-3-氨基吡啶，收率能达到88%以上。

温度是霍夫曼降解反应的重要影响因素，本实验考察了温度对收率的影响，结果见表3。

从表3可知：反应温度较低时，原料反应不完全，反应时间延长；适当升高温度，收率增加；当温度为75～80 ℃时，收率达到88.1%；再继续升高温度，副产物增多，增加了后处理的难度。所以确定最终反应温度为75～80 ℃。

2.32，3-二氯吡啶合成中影响因素的讨论Sandmeyer反应的催化剂可以是氯化亚铜或者氧化铜。采用氧化铜为催化剂，反应完毕的水相可以通过调节pH值回收氧化铜，实现重复利用，降低生产成本，减少废水的污染。不同物质进行Sandmeyer反应时，催化剂用量对产物的收率有着重要的影响。通过实验考察了催化剂不同用量时的催化效果，见表4。从表4可以看出，随着氧化铜用量的增加，收率也在增加，当2-氯-3-氨基吡啶与氧化铜的物质的量比为1∶0.3时，收率达到88.7%，继续增加催化剂用量时收率的增加并不明显。为了降低生产成本，选用2-氯-3-氨基吡啶与氧化铜物质的量比为1∶0.3。

3结语

探索了合成2，3-二氯吡啶的一种新方法，以2-氯烟酸为起始原料，经酰胺化、霍夫曼降解、重氮化和Sandmeyer反应制备2，3-二氯吡啶，总收率达70.33%，纯度为98.5%。本方法避免了难分离副产物的产生，产品纯度高，操作简便，原料易得。酰胺化反应采用一步法制备2-氯烟酰胺，Sandmeyer反应中的催化剂用氧化铜代替氯化铜， 氧化铜可以通过回收重复利用，降低了生产成本。

参考文献/References：

[1]柴宝山， 林丹， 刘远雄， 等. 新型邻甲酰氨基苯甲酰胺类杀虫剂的研究进展[J]. 农药， 2007， 46（3）： 148-153.

CHAI Baoshan， LIN Dan， LIU Yuanxiong， et al. Recent advance on novel iinsecticidal anthranilic diamides [J].Agrochemicals， 2007， 46（3）： 148-153.

[2]徐尚成， 俞幼芬， 王晓军， 等. 新杀虫剂氯虫苯甲酰胺及其研究开发进展[J]. 现代农药， 2008， 7（5）： 8-11.

XU Shangcheng， YU Youfen， WANG Xiaojun， et al. Rynaxypyr， a new insecticide and its research & development in application[J]. Modern Agrochemicals， 2008， 7（5）： 8-11.

[3]张明星， 陈广平. 2，3-二氯吡啶的合成与应用[J]. 精细与专用化学品， 2012，20（1）： 23-25.

ZHANG Mingxing， CHEN Guangping. Synthesis of 2，3-dichloropyridine[J]. Fine and Specialty Chemicals， 2012， 20（1）： 23-25.

[4]NOBORU K H， HARUMI T. Production of 2，3-dichloropyridine[P]. JP ： 1193246， 1989-08-03.

[5]冯亚华， 吕亮， 周京祥，等. 一种2，3-二氯吡啶的制备方法[P]. CN： 103145609， 2013-06-12.

[6]SENDELBACH S. Preparation of Isomer-free 2，5-dichloropyridine[P].US：5380862， 1995-01-10.

[7]HEBEL D， ROZEN S. Chlorination， bromination， and oxygenation of the pyridine ring using acetyl hypofluorite made from fluorine [J]. J Org Chem， 1988， 53（5）： 1123-1125.

[8]HEBEL D， ROZEN S. Utilizing acetyl hypofluorite for chlorination， bromination， and etherification of the pyridine system[J]. J Org Chem， 1991， 56（22）： 6298-6301.

[9]冯忖， 李慧， 毛春辉， 等. 一锅法合成2，3-二氯吡啶[J]. 精细化工中间体， 2008， 38（5）： 19-21.

FENG Cun， LI Hui， MAO Chunhui， et al. One-pot synthesis of 2，3-dichloropyridine[J].Fine Chemical Intermediates， 2008，38（5）：19-21.

[10]赵桃林， 刘爱国. 一种2，3-二氯吡啶的合成方法[P]. CN： 1807414， 2006-07-26.

[11]刘晓民. 一种制备2，3-二氯吡啶的方法[P]. CN： 101302190， 2008-11-12.

[12]MURUGAN R.Process for Preparing Dihalopyridines[P]. WO：2013181592， 2013-12-05.

[13]GELEBITCH H.Process for Producing Dihalopyridines[P]. US， 20100160641， 2010-06-24.

[14]SHAPIRO R， WILMINGTON D. Process for the Manufacture of 2，3-dichloropyridine[P]. US ： 20070161797， 2007-07-12.

[15]SHAPIRO R. Improved Process for the Manufacture of 2，3-dichloropyridine[P]. WO：2009114589， 2009-09-17.

[16]BAY E.A simple direct procedure for the regiospecific preparation of chloro aromatic compounds[J]. J Org Chem， 1988， 53（12）： 2858-2859.

[17]胡兆平， 庄文明， 李秀芹， 等. 2，3-二氯吡啶的合成工艺研究[J]. 山东化工， 2015，44（3）：26-27.

HU Zhaoping， ZHUANG Wenming， LI Xiuqin， et al. Study on synthesis of 2， 3-dichloropyridine[J]. Shandong Chemical Industry， 2015， 44（3）：26-27.

[18]刘伟， 刘雁， 高中良， 等. 2，3-二氯吡啶的合成工艺研究[J]. 化学试剂， 2015，37（3）：283-285.

LIU Wei， LIU Yan， GAO Zhongliang， et al. Study on synthesis of 2， 3-dichloropyridine[J]. Chemical Reagents， 2015， 37（3）：283-285.

[19]ZARAGOZ A， DOERWALD F. Method for the Preparation of Chlorinated Pyridines[P]. WO： 2013020938， 2013-02-14.

[20]ZHANG T Y， STOUT J R， KEAY J G， et al. Regioselective synthesis of 2-chloro-3-pyridinecarboxylates[J]. Tetrahedron， 1995， 51（48）： 13177-13184.

[21]丁磊. 2，3-二氯吡啶合成工艺的研究[D]. 青岛：青岛科技大学， 2012.

DING Lei. Synthesis and Technology of 2，3-dichloropyridine[D].Qingdao：Qingdao University of Science & Technology，2012.

[22]SEHICH O V， BINZ A， SEHUIZ A.Derivate des 3-aminopyridins[J]. Ber Dt Chem Ges， 1936， 69（12）： 2593-2610.

[23]冯忖. 2，3-二氯吡啶合成工艺研究[D]. 武汉： 华中师范大学， 2009.

FENG Cun. Study on Synthesis of 2， 3 - dichloropyridine[D]. Wuhan： Huazhong Normal University， 2009.

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