计算机分子模拟技术及人工智能在药物研发中的应用

摘 要：通过计算机模拟手段进行分子对接、药物筛选、先导物的优化、定量构效关系和药效团模型等药物设计方法，可以揭示药物与受体靶标的作用机制，探索药物靶点的空间结构，最终目标是设计具有能选择性地与某一靶标结合的分子；利用分子模拟技术来构造、显示、分析和储存复杂的分子模型，在三维空间中观测药物小分子的结构特征，更改小分子形状和方位，并探测小分子与受大分子靶点的作用机制，判断药物小分子与受体大分子结合的可能活性位点，还能对药物小分子的结构进行修正，提出改善药物的药效学和动力学性质的方案，在“三维空间”中实现直观、可视化的药物分子设计。人工智能利用大数据和机器学习方法，根据已有的药物研发数据自动设计出上百万种与特定靶标相关的小分子化合物，并根据药效、选择性、ADME等其他条件对化合物进行筛选。而后筛选出来的化合物会被合成并且进行实验检测，然后实验数据会被反馈到AI系统中用于改善下一轮化合物的选择。

关键词：分子模拟；药物设计；人工智能

中图分类号：TP39 文献标志码：A 文章编号：2095-2945（2018）02-0046-02

Abstract： Molecular docking， drug screening， optimization of precursors， quantitative structure-activity relationship and pharmacophore model can be used to reveal the mechanism of action between drug and target. To explore the spatial structure of drug targets， the ultimate goal is to design molecules that can selectively bind to a certain target； Using molecular simulation technology to construct， display， analyze and store complex molecular models， observe the structural characteristics of drug small molecules in three-dimensional space， change the shape and orientation of small molecules. The mechanism of the interaction between small molecules and macromolecular targets was explored， the possible active sites of drug small molecules binding to receptor macromolecules were determined， and the structure of drug small molecules could be modified. A scheme to improve the pharmacodynamics and kinetic properties of drugs was put forward to realize the intuitive and visual design of drug molecules in "three-dimensional space". Artificial intelligence uses big data and machine learning methods to automatically design millions of small molecular compounds associated with specific targets based on existing drug development data. The compounds were screened according to their pharmacodynamics， selectivity， ADME and other conditions. The selected compounds are then synthesized and tested experimentally， and the experimental data is fed back into the AI system to improve the selection of the next batch of compounds.

Keywords： molecular simulation； drug design； artificial intelligence

1 分子模擬与人工智能进行合理药物设计

计算机技术模拟手段的提高及人工智能技术的逐渐成熟，使药物研发进入合理化药物设计阶段，即依据生物化学、分子生物学、遗传学、信息学和计算化学的成果，针对这些研究所揭示的酶、受体、离子通道等潜在的药物设计靶点，并参考其他类源性配体或天然底物的化学结构设计出合理的药物分子，以发现作用于特定靶点的新药。

利用计算机图形学进行分子模拟的技术称为计算机分子模拟（molecular modeling）。计算机分子模拟的含义是利用计算机来构造、显示、分析分子模型，使分子结构直观化，通过计算机模拟出分子的立体构象，能形象地观察到药物小分子与生物大分子间的相互作用的过程，判断药物小分子与受体大分子结合的可能活性位点，还能对药物小分子的结构进行修正，提出改善药效学和药动力学性质的改良方案。使药物设计成为直观的、可视化的方式。

作为当今最重要的技术变革，人工智能（Artificial Intelligence）已成为创新应用的重要手段，AI+药物研发彻颠覆了药物设计观念。人工智能，即AI。是研究、开发用于模拟、延伸和扩展人的智能的理论、方法、技术及应用系统的一门新的技术科学。在药物研发中，人工智能利用大数据和机器学习方法，即从论文、专利、临床试验结果的大量信息中提取出药物靶点和小分子药物的结构特征，根据已有的药物研发数据提出新的可以被验证的假设，自主学习药物小分子与受体大分子靶点之间相互作用机制，并且根据学习到的各种信息预测药物小分子的生物活性，设计出上百万种与特定靶标相关的小分子化合物，并根据药效、选择性、ADME等其他条件对化合物进行筛选。对筛选出来的化合物进行合成并经过实验检测，然后把实验数据再反馈到AI系统中，用于改善下一轮化合物的选择。经过多轮筛选，最終确定可用于进行临床研究的候选药物。人工智能的使用大大加速药物研发的过程，并对新药的有效性和安全性进行预测。

2 利用分子模拟技术进行分子对接

作为药物设计的核心技术，“分子对接”是基于受体分子结构虚拟筛选的核心，是在计算机上模拟小分子与生物大分子结合三维结构及其结合强度的计算方法，确定药物小分子与生物大分子的结合构象，并评价小分子与受体大分子结合的稳定性。

分子对接的含义是利用化学计量学方法模拟分子的几何结构和分子间作用力来进行分子间相互作用。其过程是将已知3D小分子数据库中的小分子放置到生物大分子的活性位点，按照受体与配体形状、性质互补的原则，通过不断改变受体大分子的位置（取向），寻找小分子化合物与靶标大分子作用的最佳构象，即配体和受体的形状和相互作用的匹配最佳，判别生物大分子-药物小分子复合物结合模式。然后按照与受体在各个活性位点的结合能为小分子打分，预测小分子与受体结合构象及结合能。

计算机模拟技术可以为分子对接提供以下信息：（1）分子的三维结构；（2）分子的物理和化学特性；（3）分子间的结构比较；（4）分子构象变化、柔性以及动力学性质；（5）药物与靶点复合物的形式。因此，利用分子模拟可以观察、分析分子三维模型，研究药物与靶点间拟合情况和相互作用，是分子三维结构研究与利用分子对接探索药物靶点及先导物的发现的主要手段。

3 计算机模拟技术在药物筛选中的应用

药物筛选是药物研发过程中获取具有特定生理活性分子的有效手段，是指从可能成为新药的候选药物中选择对某一特定作用靶点具有较高活性的分子，并进行生理活性检测和试验的过程，以求发现其药用价值和临床使用价值，为发展新药提供最初始的依据和资料。是一项枯燥、单一，容易出错的工作。而采用计算机的模拟进行药物虚拟筛选（virtual screening）可以对这种现状有效改善。所谓虚拟筛选就是利用计算机进行筛选，通过计算机的预筛选，大大降低实际筛选的药物分子数，提高先导化合物发现效率；虚拟筛选可以对药物分子可能的活性作出预测，发现有潜在可能性的化合物，最终构建具有合理性质的化合物集合。是对实验模型的虚拟化，已成为创新药物研究的新方法和新技术。

4 利用计算机模拟技术进行先导化合物的优化

通过筛选和合理药物设计获得的先导化合物往往存在选择性不够、作用强度较弱、药动力学性质不佳或有毒副作用等问题而不能直接用于临床，需要对先导化合物进行结构改造或修饰以达到优化的目的。即先导化合物的优化（lead optimization）。

药物分子首先必须分布到受体生物大分子部位并与受体结合，才有可能发挥作用。使用计算机分子模拟软件，模拟生物大分子与先导物之间的相互作用，研究与药物的结合部位（Binding Site）的静电场、疏水场、氢键分布、整体构象、π-π作用、化学结构特征等“描述符”。依靠这些描述符通过计算，通过计算和分析两者间的亲和力大小及结合模式，从而进行先导化合物的优化和改造，增加药物与受体之间的作用强度，提高药物的生物利用度，最终成为发现新药的候选药物。

随着人工智能技术的不断提高，借助大数据在复杂数据中进行搜索并对数据的计算方法，进行新药的化学结构探索，使计算机领域中的数值计算、数据库、图形学广泛应用于药物小分子和生物大分子的三维结构研究，为构象分析、药物作用模式认定、机制推测、数据库搜寻和SAR研究等各种药物设计提供了先进的手段和方法；计算机模拟技术推动了药物设计理论和技术不断发展，药物结构及其活性关系的研究已由二维平面分析上升到三维空间研究。而人工智能在药物设计中的应用不仅增加了药物研发的准确性和可靠性，也为药物设计提供理论思维形象化的表达，更是对传统药物设计的彻底颠覆，是当今药物设计最有效、最直观、最方便的手段。

计算机模拟技术作为分析工具，人工智能作为一种高效准确的算法，是一种“理性”药物分子设计，能为药物研发提供重要的数据依据和实验支撑。这种技术方式成为推动药物研发或者决定药物研发成败的关键因素。彻底打破过去依赖于大量的实验筛选、并行的化学合成的那种耗时、费钱和劳动力密集型的方式，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展，以及大量与人类疾病相关基因的发现，药物作用的靶标分子急剧增加，在计算机和人工智能技术的推动下，利用计算机模拟和人工智能技术进行药物研发已成为药物设计的主要途径。

参考文献：

[1]Gisbert Schneider.药物分子设计[M].华东理工大学出版社，

2012.

[2]朱瑞新.计算机辅助药物设计[M].大连理工大学出版社，2011.

[3]仇缀百.药物设计学[M].2版.高等教育出版社，2008.

[4]高祖新.医药数理统计方法[M].4版.人民卫生出版社，2007.

[5]李晓玲.医学信息检索与利用[M].4版.复旦大学出版社，2009.

[6]吴梧桐.生物化学[M].6版.人民卫生出版社，2007.

[7]袁身刚.计算机辅助药物设计[J].科学前沿，1995（5）：28-31.

[8]郭宗儒.药物设计策略[M].科学出版社，2012.

[9]徐筱杰.计算机辅助药物分子设计[M].化学工业出版社，2004.

[10]叶德泳.计算机辅助药物设计导论[M].化学工业出版社，2004.

[11]EXSCIENTIA ENTERS STRATEGIC DRUG DISCOVERY COLLABORATION WITH GSK.

[12]Exscientia官网.

[13]Big pharma turns to AI to speed drug discovery， GSK signs deal.