日本引入免疫疗法后，没有可操作突变晚期NSCLC真实治疗和临床结果【优秀范文】

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　期 在日本引入免疫疗法后，没有可操作突变的晚期 NSCLC 的真实治疗和临床结果

　抽象 本研究的目的是描述 2017 年引入一线免疫检查点抑制剂（ICI）单药治疗后，在日本实际临床环境中，通过一线方案类型治疗不可切除的晚期/转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的全身治疗模式和临床结局。利用 23 个研究点的回顾性图表回顾，我们确定了 2017 年 7 月 1 日至 2018 年 12 月 20 日开始一线全身治疗的 20 岁≥患者，用于不可切除的 IIIB / C 或 IV 期 NSCLC;数据截止时间为 2019 年 9 月 30 日。符合条件的患者记录了程序化死亡配体 1（PD-L1）肿瘤比例评分（TPS），并且没有已知的可操作 EGFR / ALK / ROS1 / BRAF 基因组改变。Kaplan-Meier 方法用于确定事件发生时间端点。在 1208 例患者中，647 例（54%）接受铂类双药治疗，463 例（38%）接受 ICI 单药治疗，98 例（8%）接受非铂细胞毒性方案作为一线治疗。PD-L1 TPS 分别为≥50%，1-49%和<1%，分别为 44%，30%和 25%。大多数 PD-L1 TPS 患者≥50%接受 ICI 单药治疗（453/529;86%）。从结局分析中排除了 26 名 ECOG 体能状态为 3-4 的患者，中位患者随访时间为 11.3 个月。对于一线铂类双药、ICI 单药治疗和非铂细胞毒性方案，中位总生存期 （OS）

　分别为 16.3 个月（95% CI、14.0–20.1 个月）和 14.4 个月（95% CI，10.3–21.2 个月）。24 个月的 OS 分别为 40%，58%和 31%。与日本报告的历史队列数据相比，OS 的差异与晚期 NSCLC 的实际临床结局随着时间的推移而改善是一致的。

　关键字：

　化疗; 免疫检查点抑制剂; 非小细胞肺癌; 非铂类治疗; 总生存期 1. 引言 肺癌仍然是日本新发癌症病例的主要原因之一，也是癌症相关死亡的头号原因[1]。GLOBOCAN 对日本 2020 年的预测包括 138，532 例肺癌新发病例和 82，369 例肺癌死亡病例，约占当年所有癌症相关死亡的 20%[2]。日本基于人群的登记处的最新数据表明，约 38%的肺癌是在晚期临床阶段诊断的，当时 5 年相对生存率降至 7%以下[3，4]。非小细胞肺癌（NSCLC）占全球和日本肺癌病例的大多数[5，6]。

　日本肺癌学会（JLCS）关于晚期 NSCLC 的指南目前概述了一种基于组织学、体力状态、年龄（<75 或≥75 岁）、程序性死亡配体 1（PD-L1）检测结果以及是否存在可操作的基因组改变的个性化治疗方法[7，8，9]。根据治疗指南，2015 年之前，根据治疗指南，基于铂类的化疗是日本对晚期 NSCLC 患者施行的标准一线全身性抗癌治疗[10，11]，当时国家指南建议对 75岁<的患者进行铂类化疗，对先前未治疗的 EGFR 或 ALK 基因组改变呈阴性≥75 岁的患者进行非铂类化疗[7]。

　2016 年 12 月，pembrolizumab 单药治疗获得批准，并于 2017 年 2 月作为日本首个用于一线治疗晚期 NSCLC 的程序性死亡 1 （PD-1）/PD-L1 免疫检查点抑制剂 （ICI）

　报销。最初的一线 NSCLC 批准用于 PEMBROLIZUMAB 单药治疗不可切除的晚期/转移性 NSCLC，PD-L1 肿瘤比例评分（TPS）≥50%。日本批准的其他 ICIs 用于对既往治疗的、不可切除的晚期/转移性 NSCLC 进行单药治疗，无论 PD-L1 表达如何，包括纳武单抗单药治疗（2015 年 12 月）和后来的阿唑珠单抗单药治疗（2018 年 4 月）。随后的批准包括扩大的 ICI 单药治疗适应症，以及 ICI 联合化疗方案。

　治疗指南中的建议基于随机对照试验的结果，排除体力状态差和可能影响疗效和/或安全性结局的精选合并症的患者[12，13]。相比之下，在现实世界肿瘤学环境中控制较少的环境中接受治疗的患者群体往往比临床试验中的患者群体更异质、年龄较大且体力状态较差[5，11]。

　既往观察性研究描述了 2008 年至 2015 年日本晚期/转移性 NSCLC 患者接受的全身性抗癌治疗[10，11，14]。然而，自日本一线 ICI 单药治疗批准以来，有关治疗模式、PD-L1 检测的使用以及实际临床结局的信息有限。本研究的目的是描述在日本引入一线派姆单抗单药治疗后以及随后于 2018 年 12 月批准一线 ICI 化疗组合之前，在日本实际临床环境中，没有按方案类型进行可操作突变的晚期 NSCLC 的治疗模式和临床结局。

　2. 材料和方法 研究设计与患者

　这项回顾性观察性研究在日本各地的 23 家参与医院和医疗中心进行。从常规临床护理期间收集和维护的医疗记录中回顾性地提取数据。训练有素的图表摘要员和调查人员在数据收集过程中使用了电子案例报告表。图表摘要从 2019 年 11 月 21 日持续到 2020 年 5 月 29 日。由于 COVID-19 大流行，除了在不允许现场访问时进行远程源文件验证外，研究程序或分析没有变化。

　根据当地指南[7]分期诊断为病理确诊、不可切除的 IIIB/C 期或 IV 期 NSCLC 时≥20 岁的患者，包括在疾病早期诊断并经历复发或进展的患者，如果在 2017 年 7 月 1 日至 2018 年 12 月 20 日（指数期）开始对晚期 NSCLC 进行一线全身性抗癌治疗，则符合条件。我们需要一份在一线治疗开始（指数日期）或开始之前记录的肿瘤 PD-L1 测试结果的记录。作为临床试验参与者接受一线治疗的患者，可以通过手术或放化疗进行治疗，以及在治疗开始前具有已知可操作基因组改变的患者，被排除在外。图表摘要参考了日本药品批准和报销日期列表，以确定可操作的基因组改变，根据日本药品和医疗器械管理局，包括 EGFR 致敏突变，ALK 和 ROS1 基因重排以及 BRAF 突变[15]。医疗记录不完整的患者，例如仅因咨询而看到的患者，也被排除在外。

　数据截止时间为 2019 年 9 月 30 日，因此从一线治疗开始至少可以进行 9 个月的潜在随访。患者随访以数据截止、死亡或医学图表中不再预期继续随访时结束，以先发生者为准。

　该研究方案符合《赫尔辛基宣言》的规定，并得到了每个参与中心的当地伦理委员会的批准。根据适用的当地法律、法规和非干预性研究指南，所有伦理委员会都免除了本研究的个体患者的知情同意[16]。

　2.2. 评估

　主要研究目标是按治疗线和方案类型描述晚期 NSCLC 的真实治疗模式和临床结局，此处从一线治疗开始进行描述。对于所有符合条件的患者，我们确定了一线治疗方案，然后使用三个主要类别（基于铂类的双药化疗，ICI 单药治疗和非铂细胞毒性方案）对其进行分类。当与其他全身性抗癌药物（根据药物标签）一起给药时，包括抗血管内皮生长因子（抗 VEGF）药物，例如贝伐珠单抗，因此根据给药方式分为一线铂双药或非铂类。从主要结局分析中剔除东部肿瘤合作组（ECOG）体力状态（PS）为 3-4 的患者后，确定了一线治疗开始（指数日期）的临床结局，因为 JLCS 临床指南中不推荐针对该患者群体进行全身治疗[7]。

　总生存期（OS）定义为从指数日期到任何原因死亡的时间，对于仍然活着的患者，在最后一次临床接触之日进行审查。我们用前面的“rw”（现实世界）命名了其他研究终点，以将它们与临床试验中前瞻性确定的类似但不完全相同的终点区分开来。与一线治疗相关的真实世界无进展生存期（rwPFS）从索引日期到第一个记录在案的（临床或放射学）疾病进展或死亡（以先发生者为准）确定，对于没有新治疗线的患者，在新治疗线开始或最后一次已知活动日期时进行审查。我们将肿瘤反应率（rwTRR）定义为具有放射学记录或临床医生评估的完全反应（CR）或部分反应（PR）最佳反应的患者比例，对于这些患者，我们确定了从 CR 或 PR 的第一次记录到记录的疾病进展或任何原因死亡的日期的反应持续时间（rwDOR）， 以先发生者为准，对那些没有新治疗线的人在新治疗开始或最后一次已知活动日期时对那些没有记录在案的疾病进展或死亡的人进行审查。疾病控制率 （rwDCR）

　定义为放射学记录或临床医生评估的 CR、PR 或稳定疾病最佳缓解的患者比例。

　我们将治疗时间（rwToT）确定为一线方案的第一次和最后一次给药日期之间的时间长度。rwToT 也称为实际停止治疗时间，在临床试验中与 PFS 和 OS 在患者水平上相关，并且在持续施用的治疗（如 ICI）的实际数据中与患者相关[17 ，18，19，20，21]。如果患者死亡，继续下一线治疗，或者其最后一次剂量与数据集中最后一次已知活性之间存在≥120 天的差距，则认为在最后一次剂量时停止治疗;所有其他患者在最后一次一线治疗给药日期接受审查。我们还确定了下一次治疗的时间（rwTTNT），定义为从索引日期到后续（二线）治疗开始的时间长度，如果没有接受后续治疗，则在最后一个已知的活动日期进行审查。此外，我们还描述了从一线到三线治疗的治疗顺序。

　作为一项探索性临床分析，我们为所有接受ICI单药治疗的患者（包括ECG PS为3-4的患者）确定了下一线治疗（rwPFS2）的 rwPFS，以便更好地了解一线以外的疾病进展。我们将 rwPFS2 定义为从一线治疗开始到二线治疗或死亡期间记录的（临床或放射学）疾病进展的时间，以先发生者为准。没有记录在案的疾病进展或死亡的患者在随访或最后评估日期的最后一天被审查 rwPFS2（更多详细信息在在线 补充方法中）。

　2.3. 统计分析

　使用描述性统计量按治疗线汇总患者特征和治疗方案。使用 Kaplan-Meier 方法进行事件时间分析，以总体 95%可信区间（CI）估计中位数，并按 OS 和 rwPFS 的一线方案以及 rwDoR，rwTTNT，rwToT 和 rwPFS2 的一线方案进行。在预先指定的时间点进行地标分析，如每个结局所定义，包括按组织学（非鳞片和鳞状）、年龄组（<75 和≥75 岁）、基线 ECG PS（0-1 和2）和 PD-L1 TPS（≥50%，1-49%，<1%）进行初级亚组分析。

　对每个患者，最后一次已知的审查活动日期被分析地定义为在数据库中注册的最新日期，其中包括治疗和其他医疗保健资源使用日期（住院，急诊室就诊，门诊就诊，门诊程序，分子检测的重新手术，实验室测试，成像，伴随的药物使用）。

　附录 A 中描述了缺失数据的处理。

　采用 Clopper Pearson 精确法计算 95%的 CI 患病率，使用泊松分布计算 95%的 CI 的发病率。

　在最终统计分析计划中的数据库锁定之前，已预先指定了分析。未进行样本量计算，因为该研究是描述性的，没有假设检验。使用 SAS 软件 9.4 版或更高版本（SAS 研究所，Cary，NC，USA）进行分析。

　3. 结果 患者和一线治疗模式

　在日本的 23 个参与临床中心共发现了 1208 名符合条件的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。中位患者年龄为 70 岁（范围，27-92 岁），975 名患者（81%）为男性，90%的患者是当前或以前吸烟者（ 表 1）。略高于一半的患者（648;54%）的 ECOG PS 为 0 或 1，93（8%）的患者 PS 为 2，26（2%）的患者 PS 为 3 或 4;441 名患者（37%）患有未知的 PS。

　表 表 1.基线患者总体特征和一线全身治疗方案。

　80%的患者在晚期阶段进行了 NSCLC 的初步诊断;总体而言，62%的肿瘤为非鳞状肿瘤，32%为鳞状肿瘤，7%为组织学未知（表 表 1）。基线 PD-L1 TPS 分别为 529 ≥（44%），367（30%）和 302 名患者（25%）的 50%，1-49%和<1%;PD-L1 TPS对 10 名患者（1%）没有可评估价值。大多数患者进行了 EGFR 突变检测（895;74%），809（67%）的患者接受了 ALK 重排检测，450（37%）的患者接受了 ROS1 重排检测，11（1%）的患者接受了 BRAF 突变检测。

　在一线治疗中，647 名患者（54%）接受铂类双药化疗，463 名 （38%）

　接受 ICI 单药治疗，98 名 （8%）

　接受非铂细胞毒性治疗方案。接受铂类双药治疗和 ICI 单药治疗的患者的中位年龄相似（分别为 69 岁和 70 岁），而接受非铂类治疗的患者的中位年龄为 80 岁，接受非铂类治疗的患者中有 81%≥75 岁（ 表 1）。

　529 名 PD-L1 高表达（TPS≥50%）的患者中的大多数接受了 ICI 单药治疗（453;86%）。相反，在接受 ICI 单药治疗的463 名患者中，453 名（98%）的 PD-L1 TPS≥50%。一线治疗方案根据肿瘤 PD-L1 表达和组织学总结在 补充表 S1 中。

　一线铂类双药治疗的两种最常见方案是卡铂加 nab-紫杉醇（160;25%）和卡铂加培美曲塞（120;19%）。Pembrolizumab是最常见的 ICI，用于接受一线 ICI 单药治疗的 463 名患者中的 459 名（99%）;三名患者接受纳武鲁单抗，一名患者接受阿替利珠单抗。

　治疗和后续治疗的实际结局，各一线治疗方案

　在总共 1208 名患者中，26 名患者（2%）的 ECG PS 为 3 或 4，并且被排除在主要临床结局分析之外。其余 1182 例患者的基线特征通过 补充表 S2 中的治疗方案进行了总结。这些患者从一线治疗开始到死亡日期、患者随访结束或数据截止（以先发生者为准）的中位患者随访时间为 11.3 个月（范围，<0.1 至 26.9 个月）。

　在数据截止时，458 名患者（39%）有记录的死亡日期，其中 272/635（43%），144/452（32%）和 42/95（44%）分别接受了一线铂类双药，ICI 单药治疗和非铂细胞毒性方案。中位 OS 分别为 16.3 个月（95%置信区间，14.0-20.1 个月），未达到（NR）和 14.4 个月（95%置信区间，10.3-21.2 个月）;Kaplan-Meier 对 24 个月时 OS 的估计分别为 40%，58%和 31%

　（表 表 2）。Kaplan-Meier 的 OS 图，总体和每种方案，按组织学（非鳞状或鳞状）描述， 如图 1 所示，按年龄组（<75 或≥75岁）在图 图 2 中描述，在图 补充图 S1 中按体能状态（PS 0-1 或 2）描述。

　图 图 1.接受一线治疗 （A）

　总体和 （B）

　铂双药、（C）

　ICI 单药治疗和 （D）

　非铂细胞毒性方案的患者，肿瘤组织学的总生存率。

　图 图 2.接受一线治疗的患者（A）总体和（B）铂双药，（C）ICI 单药治疗和（D）非铂细胞毒性方案的患者的总生存率按年龄组划分。

　表 表 2.通过一线治疗方案获得的实际临床结果。

　对于在一线接受铂双药治疗的患者，中位 rwPFS 为 5.8 个月（95%CI，5.3-6.3），rwTRR 为 29.6%（635 例患者中的188 例;95%CI，26.1-33.3）。对于 182 例因缓解持续时间而评估的患者，中位 rwDoR 为 5.6 个月（95%CI，4.8-6.0; 表 2）。在一线 ICI 单药治疗队列中，中位 rwPFS 为 9.7 个月（95%CI，8.1-11.1）;rwTRR 为 36.7%（452 中的 166;95%CI，32.3-41.4）;164名评估患者的中位 rwDoR 为 16.0 个月（95%CI，12.9-NR）。在一线非铂类队列中，中位 rwPFS 为 4.9 个月（95%CI，3.5-5.7）;rwTRR 为...

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