变更指导原则2022范文(通用5篇)

代表性及问题性的一个定点词，行事所依据的准则。毛泽东《增强党的团结继承党的传统》：“理论与实践的统一，是马克思主义的一个最基本的原则。”原则是指经过长期经验总结所得出的合理化的现象， 以下是为大家整理的关于变更指导原则20215篇 , 供大家参考选择。

变更指导原则20215篇

【篇一】变更指导原则2021

《已上市生物制品药学变更研究技术指导原则（征求意见稿）》起草说明

一、起草背景和目的

为加强生物制品全生命周期的管理，指导生物制品上市许可持有人（以下简称持有人）开展已上市生物制品的变更研究，不断优化和改进工艺，为生物制品审评人员奠定原则性的、可供借鉴的评价标准和基础，制定本技术指导原则，作为新修订《药品注册管理办法》的配套文件。

本指导原则起草过程中，参考了国内外相关指导原则，先后召开过两次业界专家咨询会，广泛听取业界意见，并公开征求过意见。此后，随着一系列法规文件的修订和出台，又进行了调整。

本指导原则并非强制性规定，仅反映现阶段生物制品技术审评对这个技术专题的一般性认识、观点和建议。生物制品变更情况复杂多样且不断发展变化，应具体问题具体分析，在充分变更研究并进行风险评估的基础上实施变更尤其重要。

二、主要内容说明

指导原则从技术角度阐述生物制品变更时应进行的相关研究验证工作，适用于指导生物制品上市许可持有人或者生产企业开展生物制品上市后的变更研究。包括疫苗、血液制品、生物技术产品和按药品管理的体外诊断试剂等，基因和细胞治疗产品也可供参考。需要说明的主要问题有：

（一）变更分类

本指导原则中对各变更事项风险评估分级是在基于科学和风险的基础上，按照2020年3月发布的《药品注册管理办法》分为三类，分类的过程中参考了WHO、FDA、EMA等发布的相关指导原则，因此原则上对各项变更事项的风险分级与国际共识保持一致。为了便于国内企业参考，起草小组在原征求意见稿基础上通过设置前提条件对部分变更事项的分类级别进一步细化。鉴于实际变更情形复杂，本指导原则不可能穷尽所有变更事项及分类，建议申请人结合产品特点以及变更对产品安全性、有效性和质量可控性可能产生的影响和风险对变更级别进行合理分类，然后按照程序进行申报、备案或报告。除了按照风险对变更进行三级分类外，申请人还应结合药品生产质量管理规范（GMP）要求区分部分微小变更事项和属于GMP体系内的变更事项。

（二）强化变更风险识别、控制

《药品注册管理办法》在药品的管理及监管中强调了风险管理。对风险管理的应用和有效的药物质量体系是实施本指导原则的基础。在分类和技术要求的基础上，特别强调了上市许可持有人对生物制品上市后变更研究和管理负有主体责任，增加了持有人风险识别、控制的重要性等内容，以与今后转变更管理模式相衔接。

（三）技术资料要求的考量

1、关于规模的考量

根据ICH Q5E的要求，上市后工艺变更通常需要商业规模数据的支持。但基于风险的考虑，经达成风险评估共识或已有科学认知明确对产品质量影响不显著的工艺变更，可适当降低规模开展研究。

2、关于批次数量的考量

在基于科学和风险的基础上，对于部分风险较小的变更事项降低了验证批次数量的要求。实际变更中，申请人还可以结合实际情况参考ICH Q5E等指导原则使用括号法等进行验证，并应充分阐述减少批次的支持性依据。

3、关于稳定性研究的考量

变更后的稳定性研究涉及的问题较为复杂，变更后稳定性研究的范围及程度应在全面风险评估的基础上，具体问题具体分析。当原液变更会对制剂稳定性造成影响时，应开展制剂稳定性研究；对不影响稳定性的变更事项，取消了稳定性研究的技术要求；对稳定性产生影响甚微的变更事项，建议以上市后稳定性研究承诺的方式，由持有人在变更执行后继续稳定性考察。

4、关于非临床/临床研究的要求

鉴于生物制品上市后变更的种类繁多、变更影响程度不同，生物制品上市后变更不仅需要进行药学可比性研究，必要时还需要开展非临床/临床可比性研究，以保证变更后产品的安全、有效。参考既往审评案例、ICH和WHO等相关指导原则，列举了需要进行非临床/临床可比性研究的变更事项及变更类别，但由于生物制品实际上市后CMC变更情况复杂，建议申请人基于药学可比性研究结果，具体问题具体分析，以确定是否开展非临床/临床可比性研究及其研究的程度。

（四）变更管理工具的考量

为加强生物制品全生命周期管理，接轨国际化变更监管进程，使生物制品上市后变更具有可规划性、可预测性和透明度，也有助于解决变更研究与技术审评要求不匹配、过度申报或漏报等问题，指导原则引入ICH Q12的上市后变更管理工具（PACMP、ECs），鼓励持有人在具备充分条件的情形下，自愿选择变更管理工具，经约定和批准，可降低变更分类级别，以实现操作上的灵活性。

（五）沟通交流

沟通交流在生物制品变更中具有重要作用。本指导原则的内容不可能涵盖所有变更情况，鼓励持有人通过沟通交流途径，就现行法规和本指导原则没有涵盖的生物制品上市后变更关键技术、管理问题与药品审评机构进行交流。

【篇二】变更指导原则2021

附件

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指导原则编号：

已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）

二OO八年四月

一、概述……………………………………………………………… 1

二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则…………………… 2

三、变更原料药生产工艺…………………………………………… 6

四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料……………………14

五、变更药品制剂的生产工艺………………………………………23

六、变更药品规格和包装规格………………………………………30

七、变更药品注册标准………………………………………………36

八、变更药品有效期和／或贮藏条件………………………………40

九、变更药品的包装材料和容器……………………………………43

十、改变进口药品制剂的产地………………………………………50

十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变

进口的原料药的产地…………………………………………54

十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地………………………57

附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法…………………… 62

附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑…………………71

附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录…………………………74

参考文献………………………………………………………………76

名词解释………………………………………………………………79

著者 ………………………………………………………………… 80

一、概述

本指导原则主要用于指导药品生产企业开展已上市化学药品的变更研究。变更是指对已获准上市化学药品在生产、质控、使用条件等诸多方面提出的涉及来源、方法、控制条件等方面的变化。这些变化可能影响到药品的安全性、有效性和质量可控性。变更研究是针对拟进行的变化所开展的研究验证工作。

目前本指导原则涵盖的变更及变更研究包括以下项目：原料药生产工艺变更、药品制剂处方中已有药用要求的辅料和制备工艺变更、注册标准变更、规格变更、有效期和贮藏条件变更、药品的包装材料和容器变更、进口药品产地变更、进口原料药产地和进口药品所用原料药产地变更、变更国内生产药品制剂的原料药产地等研究。

本指导原则仅从技术角度阐述对产品进行变更时，应进行的相关研究验证工作。药品生产企业需按照本指导原则的相关技术要求，开展变更研究验证工作，在完成相关工作后，应根据《药品注册管理办法》中的有关要求，向各级食品药品监管部门提出补充申请。

为便于把握变更可能对产品安全性、有效性和质量可控性产生的影响，本指导原则对所述及的变更划分为三类：I类变更属于微小变更，对产品安全性、有效性和质量可控性基本不产生影响；II类变更属于中度变更，需要通过相应的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性不产生影响；III类变更属于较大变更，需要通过系列的研究工作证明变更对产品安全性、有效性和质量可控性没有产生负面影响。变更类别划分考虑了目前药品注册管理对补充申请的有关规定，并参考了国外的有关技术要求，目的是为了帮助药品生产企业有针对性地开展变更研究，并将研究结果总结成相应的资料，向管理部门提出相应的补充申请。

本指导原则所指变更是针对已上市化学药品提出的。因此，变更及变更研究工作应以既往药品注册阶段以及实际生产过程中的研究和数据积累为基础。注册阶段的研究工作越系统、深入，生产过程中积累的数据越充分，对上市后的变更研究越有帮助。

本指导原则中提及的各项研究工作的具体要求可参见已颁布的相关化学药物研究技术指导原则，或其他相关技术指导原则。如果通过其他科学的研究工作所得到的结论亦能证明变更对药品的安全性、有效性和质量可控性不产生负面影响，在提供充分依据的基础上，可以不必完全按照本指导原则的要求进行变更研究。

二、已上市化学药品变更研究工作的基本原则

本指导原则所指变更均为产品获准上市后，针对其产品所进行的变更研究。研究工作一般遵循以下原则：

（一）药品生产企业是变更研究和研究结果自我评估的主体

药品生产企业基于生产等方面的需要提出变更申请并开展相应的研究工作。药品生产企业应对其产品的研发和生产、产品的性质等有着全面和准确的了解，当考虑对产品进行变更时，药品生产企业应当清楚变更的原因、变更的程度及对产品的影响。因此，变更研究工作的主体是药品生产企业。

药品生产企业在对变更前后产品质量、稳定性、生物学等方面进行全面研究的基础上，还需注意对研究结果进行全面的分析，评价变更对产品品质的影响，即变更前后产品质量是否等同，临床疗效是否等效。需特别注意加强对研究结果的自我评估。

（二）全面、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响

药品研制和生产各环节是紧密关联的，生产工艺、处方中已有药用要求的辅料、质量标准等某一方面变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性带来全面的影响。当体外研究结果尚无法准确判定变更对产品的影响时，需进一步深入研究、综合评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。这也是变更研究工作的出发点。

研究工作一般应从以下方面考虑：

1、评估变更对药品的影响

产品发生变更后，需通过一定的研究工作考察和评估变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响，包括对产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性、或/及稳定性方面任何改变进行的评估。研究工作宜根据变更的具体情况和变更的类别、原料药及/或制剂的性质，及变更对产品影响程度等综合考虑确定。例如，对于变更前后产品杂质变化的考察，宜首先选择或建立合理的色谱方法，对变更前后杂质状况（杂质种类和杂质量）进行比较性分析。如果变更后产生了新的杂质，或已有杂质水平超出原有的限度时则需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》附件1 或2 来判断该杂质的含量是否合理，如不合理，则应参照决策树来考虑下一步的研究工作，包括需要考虑进行相应的毒理学研究工作。除本指导原则中各类变更项下建议进行的研究工作外，还需结合变更的特点及具体变更情况，选择其他重要项目进行研究。如片剂某些生产工艺变更，除进行溶出/释放行为比较外，还需要考察其他重要的物理参数是否发生改变。

2、评估变更前后产品的等同性或等效性

严格意义上讲，变更前后产品并不必须保持完全一致，但需保持等同、等效，即产品质量等同，临床等效。

在对上述产品化学、物理学、微生物学、生物学、生物等效性和/或稳定性方面进行研究验证工作的基础上，应进行全面的分析，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。一般可通过对变更前后考察结果进行比较和分析，来判定变更前后结果是否是等同的。这些比较研究既包括溶出度、释放度等项目的比较，也包括对药品稳定性等某一方面性质的全面比较分析。

某些情况下，产品变更前后并不能保持等同或等效，即变更对产品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响。如果仍希望实施这种变更，则需要通过药学、生物学等系列研究工作，证明实施这种变更不会对产品品质产生负面影响。例如，研究发现某生产工艺变更引发新的降解产物，但进一步研究结果证实，该降解产物并不会引发安全性方面的担忧，这种变更仍可以实施。

（三）关于研究用样品的考虑

已上市化学药品变更发生在产品获准上市后的生产阶段，研究验证应采用中试以上规模的样品。

变更前后产品质量比较研究（如溶出度、释放度比较实验）一般采用变更前3批生产规模样品和变更后1~3批样品进行。

变更后样品稳定性试验一般采用1~3批样品进行3~6个月加速实验和长期留样考察，并与变更前3批生产规模样品稳定性数据进行比较。稳定性试验产品具体批次和考察时间需根据变更对产品品质的影响程度、产品的稳定性情况等因素综合确定，对于较大变更，或试验结果提示产品稳定性差的，建议选择较多的样品批次并延长考察时间。对于注射剂的变更，稳定性试验用样品批次和考察时间还需符合相关技术要求。

（四）关联变更

产品某一项变更往往不是独立发生的。例如，生产地点变更可能同时伴随生产设备及生产工艺的变更，处方中已有药用要求的辅料变更可能伴随或引发药品质量标准变更，或同时伴随药品包装材料的变更等。本指导原则将一项变更伴随或引发的其他变更称之为关联变更。

对于关联变更，研究工作可按照本指导原则中各项变更研究工作的基本思路分别进行。由于这些变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响程度可能不同，即这些变更可能归属于本指导原则中各项变更的不同类别，需注意按照不同类别变更相应技术要求分别开展研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。例如某药物普通片处方中辅料变更属于本指导原则Ⅲ类变更的范畴；在处方中辅料变更的同时，药品质量标准中鉴别项增加HPLC检查，属于本指导原则药品注册标准I类变更的范畴。对于上述关联变更，需分别按照辅料Ⅲ类变更及注册标准I类变更的要求，开展相应的研究工作。总体上，由于辅料Ⅲ类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，可能需要考虑进行有关生物学研究工作。

三、变更原料药生产工艺

本指导原则变更原料药生产工艺系指化学合成的原料药生产工艺的变更，一般包括变更试剂、起始原料的来源，变更试剂、中间体、起始原料的质量标准，变更反应条件，变更合成路线（含缩短合成路线，变更试剂和起始原料）等。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作。对于变更合成路线的，原则上合成原料药的化学反应步数至少应为一步以上（不包括成盐或精制）。

总之，变更原料药生产工艺不应对药物安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

（一）总体考虑

原料药生产工艺发生变更后，首先需全面分析工艺变更对药物结构、质量及稳定性等方面的影响。变更原料药生产工艺可能会引起杂质种类及含量的变化，也可能引起原料药物理性质的改变，进而对药品质量产生不良影响。一般认为，越接近合成路线最后一步反应的变更，越可能影响原料药质量。由于最后一步反应前的生产工艺变更一般不会影响原料药的物理性质，生产工艺变更对原料药质量的影响程度通常以变更是否在最后一步反应前来判断。

研究工作宜重点考察变更前后原料药质量是否一致。变更前后质量比较研究主要考察两方面内容，一是杂质状况（杂质种类、含量），二是原料药物理性质。但特殊情况下其他因素也比较重要，需要注意进行比较研究。例如，当原料药为具有生物活性的立体异构体或类似物的混合物时，变更后需注意考察异构体或类似物的比例是否仍符合质量标准的要求。如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内。某些情况下需注意考察原料药的结构及稳定性有无改变。此外，原料药生产工艺微小变更如重金属水平增加等，可能对某些制剂的稳定性产生影响，研究中可能还需关注相应制剂的稳定性情况。

1、杂质状况

研究工作主要是评估原有杂质是否有变化，是否有新杂质产生。同时，还需根据工艺变更的具体情况对溶剂残留量及无机杂质等进行检查。

生产工艺变更后确定从哪步反应开始考察杂质的变化状况，以及建立适宜的杂质检测方法，对杂质状况研究非常重要。

最理想的情况是生产工艺某步反应发生变更后，分离该步反应的中间体，并对杂质状况进行检查。如结果显示杂质状况等同，则认为原料药杂质水平未受该项变更的影响。如结果显示杂质状况不一致，则需对后续各步反应中间体杂质状况进行考察。但是，一般这种理想情况因种种原因很难实施。例如，没有理想的中间体杂质检测方法，没有原工艺中间体的杂质数据可供比较，或很难分离出中间体进行考察等。此时，也可采用对原料药杂质水平进行检查的研究方法，证明杂质状况的一致性。因此，工艺变更前后杂质状况是否一致，可以通过对变更后某一中间体或原料药本身的杂质状况的比较研究两种方法中的任一种来证明，但对无法分离的多步反应中间体混合产物，是无法通过中间体的杂质状况研究来证明工艺变更前后杂质水平一致性的。

采用的杂质检查方法应对原有杂质和新产生的杂质均可以进行有效的分离和检测。对于新建立的杂质检查方法，需进行翔实的方法学研究。变更前后杂质水平的比较需采用统一的方法进行，一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品结果进行比较。当结果符合以下条件时，则可认为工艺变更前后杂质状况一致：①变更后中间体中未检出0.10%以上的新杂质，或原料药中新杂质未高于《化学药物杂质研究的技术指导原则》规定的质控限度；②已有杂质及杂质总量均在标准限度范围，如标准中无规定，应在原工艺生产的多批产品测定范围内；③新使用的溶剂残留量符合《化学药物有机溶剂残留量研究的技术指导原则》的有关规定；④新的无机杂质符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关要求。

2、物理性质

一般而言，多数合成工艺中均涉及到将原料药粗品溶解到合适的溶剂中，再通过结晶或沉淀来分离纯化，通常这一步操作与原料药的物理性质密切相关。最后一步反应中间体以前的工艺变更一般不影响原料药的物理性质，但在特殊情况下，如工艺变更引起粗品溶液中已知杂质水平显著升高或产生新杂质，也可能影响原料药的晶型等物理性质。故当原料药的物理性质直接影响制剂性能时，如果最后一步反应中间体以前的工艺变更前后杂质状况不同，还需研究变更前后原料药的物理性质是否等同。

可能影响制剂性能的原料药物理性质主要是粒度及晶型，这里的晶型包含水合物、溶剂化物及无定形物。个别情况下，其他物理性质如堆密度等可能也是需要考虑的研究内容。变更后一般考察连续3批以上样品，并与3批以上变更前产品进行比较。当结果显示晶型及粒度等符合质量标准要求，或标准中无规定，检测结果在原工艺生产的多批产品测定范围内，则可认为变更前后原料药物理性质等同。

如果研究结果证明变更前后该步反应产物（或原料药）的杂质状况及原料药物理性质均等同，则说明变更前后原料药质量保持一致。如果研究结果显示变更前后原料药质量不完全一致，工艺变更对药品质量产生一定影响的，应视情况从安全性及有效性两个方面进行更加深入和全面的研究。例如，杂质个数或杂质含量超出原标准限度规定，或出现新杂质等，需根据已发布的《化学药物杂质研究的技术指导原则》对杂质进行研究。

（二）I类变更

1、变更试剂、起始原料的来源

变更原料药合成工艺中所用试剂、起始原料的来源，而不变更其质量，一般不会影响原料药的质量，不需要进行研究验证工作（见表3-1）。

2、提高试剂、起始原料、中间体的质量标准

这种变更主要包括增加试剂、起始原料、中间体的新的质控项目、提高原有质控项目的限度要求，改用专属性、灵敏度更高的分析方法等。

这类变更实际上提高了试剂、起始原料、中间体的质控要求，研究工作重点是对变更的分析方法进行方法学研究验证（见表3-1）。

表3-1 变更原料药生产工艺（I类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更试剂、起始原料来源

1

1,2,6

提高试剂、起始原料、中间体的质量标准

2

1,3,4,5,6

前提条件

1 不降低试剂、起始原料的质量。

2 如涉及限度的变更，则应在原质量标准规定的限度以内进行。

研究验证工作

1 说明变更的原因。

2 列出新来源的具体单位及分析报告。

3 列出新、旧质量标准。

4 对新分析方法进行方法学研究验证。

5 提供试剂、起始原料、中间体标准变更前后的检验报告及图谱。

6 对变更后连续生产的三批原料药进行检验。

（三）Ⅱ类变更

1、变更起始原料、溶剂、试剂、中间体的质量标准

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括减少起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，或放宽限度，或采用新分析方法替代现有方法，但新方法在专属性、灵敏度等方面并未得到改进和提高。例如，这种变更可能是删除一项不再需要或多余的检查，如因改变起始原料供货商，某一杂质已不存在的情况下，申请删除该杂质的检查；某溶剂含量已采用色谱方法进行检查，申请删除沸点检查等。这类变更形式上减少了起始原料、溶剂、试剂、中间体的质控项目，但变更后原料药的质量不得降低,即变更应不会对所涉及中间体（或原料药）质量产生负面影响，变更前后所涉及中间体或原料药的杂质状况应是等同的，这是变更需满足的前提条件。例如，拟将起始原料含量限度由98％~102%修改为90％~102%，需对使用接近含量下限（90%）的起始原料制备的中间体或原料药进行考察，证明变更前后质量的等同性。如果发现变更前后原料药的质量不等同，这种变更已不属于Ⅱ类变更的范畴，需要按照Ⅲ类变更的要求进行更全面的研究。

除有充分的理由，一般不鼓励进行此种变更。

1.2、研究验证工作

按照本指导原则总体考虑中阐述的基本思路和方法，对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行比较研究（见表3-2）。

对于研究工作围绕该步反应产物进行的，如果变更前后杂质状况是等同的，则不需要再对原料药进行检查。

如以原料药进行比较研究，需对杂质状况及与制剂性能有关的物理性质进行考察。

表3-2 变更原料药生产工艺（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更起始原料、溶剂、试剂及中间体的质量标准

1,2

1,2,3

前提条件

1 不涉及最后一步反应中间体。

2 不应导致原料药质量的降低。

研究验证工作

1 说明变更的原因及合理性。

2 制订新的质量标准并进行检验，记录相关图谱。

3 对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究。

4 对连续生产的三批原料药进行检验。

（三）Ⅲ类变更

此类变更比较复杂，一般认为可能对原料药或药品质量产生较显著的影响，主要包括：变更反应条件，变更某一步或几步反应，甚至整个合成路线等，将原合成路线中的某中间体作为起始原料的工艺变更也属于此类变更的范畴。

总体上，此类变更不应引起原料药质量的降低。如果研究结果显示，变更后原料药质量降低，如杂质增加等，需提供充分的依据，证明此种变化不会影响产品的安全性，并提供此种工艺变更的必要性依据。另外，还要对变更前后原料药的稳定性进行全面的对比研究。

此类变更一般需进行全面的研究和验证工作，研究工作可按照本文总体考虑中阐述的基本思路和方法进行，具体如下：

1、说明变更的原因，说明变更后详细工艺路线、操作条件、关键步骤及关键中间体质控方法等情况。并对生产工艺变更前后具体变化列表进行总结。

2、对变更所涉及的生产工艺进行详细的工艺研究和验证。

3、对有关物质、含量测定等方法的适用性进行研究，重新进行方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。

4、对变更前后该步反应产物（或原料药）结构进行确证。

5、对变更前后该步反应产物（或原料药）质量进行对比研究，尤其是杂质状况。

如工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则还应根据剂型的情况对变更前后原料药的晶型、粒度等与制剂性能有关的物理性质进行比较研究。

如果研究结果显示变更前后与制剂性能有关的物理性质或原料药的杂质状况不一致，需要考虑与使用该原料药的制剂企业协商进行相应的研究工作，证明这些改变没有影响制剂的安全性和有效性。

6、对连续生产的三批原料药进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的依据。

7、对变更工艺后1~3批原料药进行3~6个月的加速及长期留样实验，并与变更前原料药稳定性情况进行比较。

研究中需注意以下问题：

1、在工艺变更的同时，可能会影响相应反应产物的结构，故应对该步反应产物（或原料药）的结构进行必要的确证。此时，由于已有原工艺的中间体（或原料药）作对照物，故只需根据化合物的结构特点，有针对性地进行结构确证研究，如测定红外图谱、氢谱等。

2、工艺变更可能产生新的中间体、反应副产物等，而原有的有关物质检查方法及含测方法都是基于原工艺确定的，所以原有方法是否仍适用于新制备工艺生产的产品，尚需进行必要的方法学验证。

3、如果该原料药的物理性质可能会影响制剂的效能和成型，则应对变更前后原料药的物理性质，如晶型、粒度和堆密度等进行对比研究，以证明两者的等同。如果工艺的变更不涉及最后一步反应中间体，除非原料药的纯度有较大的变化，该变更一般不会影响原料药的物理性质，也不会影响原料药的稳定性。如果工艺的变更涉及最后一步反应中间体，则所得原料药的物理性质及稳定性都可能发生改变，此时应对变更前后原料药的稳定性进行对比研究，研究工作的多寡取决于原料药是否稳定及质量变化的程度。如对比研究证明变化趋势一致，则可沿用原有效期，否则，应根据新工艺原料药的稳定性结果重新确定有效期。

四、变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料

制剂处方中已有药用要求的辅料变更一般包括变更辅料来源、型号或级别，变更辅料用量，变更辅料种类。处方中辅料变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更，对于后者，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

（一）总体考虑

制剂处方发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③制剂的特性等。研究工作中重点关注以下方面：第一，辅料的性质。变更涉及的辅料是否为影响药物溶出行为、释放行为，或影响制剂体内药物吸收速度和程度的“关键性”辅料。辅料有时会影响药物的吸收速度与程度。以口服制剂为例，大剂量使用某些辅料，如聚山梨酯80等表面活性剂和甘露醇、山梨醇等甜味剂可能会引起生物利用度的改变。而对于缓释/控释制剂，缓释材料种类或用量变更对药物释放行为有较显著的影响。对渗透泵等制剂而言，调节药物释放的物质的种类及用量改变对药物释放速度的影响是很大的，多数情况下可能影响其体内生物利用度。对于经皮给药制剂，渗透促进剂种类或用量改变可能对药物皮肤渗透量有较显著的影响，可能影响产品疗效。因此，如果变更涉及上述“关键性”辅料，需考虑进行全面的研究工作，全面考察变更前后产品安全性、有效性和质量可控性方面的一致性。第二，制剂的特性。对于不同特性制剂，处方中已有药用要求的辅料变更可能对质量、疗效和安全性造成的影响是不同的。以口服固体制剂为例，缓释/控释等特殊释放制剂药物需要按照临床治疗需要在较长的时间内缓慢释放，生产和质控难度大，这些制剂处方中辅料变更对产品的影响可能较普通制剂大，需考虑进行全面的研究工作。

处方中辅料种类变更，需使用符合药用要求的辅料，并避免使用可能涉及BSE（bovine spongiform encephalopathy，牛海绵状脑病）问题的动物来源的辅料。

（二）Ⅱ类变更

1、变更辅料来源、型号或级别

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更指辅料种类、辅料的功能和特性没有改变，但辅料的来源（植物源性、动物源性等）、型号或级别发生改变。例如，用植物源性或合成辅料替代动物源性辅料，如用植物源性硬脂酸镁替代动物源性硬脂酸镁；包括用玉米淀粉替代小麦淀粉；也包括用一种型号辅料替代另一种型号的相同辅料，如用微晶纤维素PH200替代微晶纤维素PH101。但对于改性淀粉如预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠等，由于其特性及功能与小麦淀粉有显著不同，它们与小麦淀粉之间的替代不属于此类范畴。

1.2、研究验证工作

辅料型号或级别变更可能引起流动性、含量均匀度或重量差异、药物溶出等方面发生变化，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作建议重点参照下述2.2项对变更前后药品进行比较研究。

此类变更一般认为对药物质量不会产生显著影响。但是，如果辅料型号或级别改变引起药物溶出或释放行为发生显著变化，可能影响药物在体内的吸收，此时研究验证工作建议按照Ⅲ类变更进行。

2、辅料用量变更

下述辅料用量变更均按原处方单剂量理论重量计算，药物含量按标示量的100%计算。如片剂按原理论片重计，颗粒剂按原每袋理论重量计，软膏剂按原每支理论重量计，溶液剂按原每瓶理论重量计。当处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和以每种辅料变更量的绝对值累加计算，无论辅料用量是增加还是减少。例如，某药品处方由原料药A、乳糖、淀粉、硬脂酸镁组成，当乳糖量增加2.5%和淀粉量减少2.5%,或乳糖量和淀粉量同时增加2.5%，处方中乳糖和淀粉变更总量实际为原处方单剂量理论重量的5%。

2.1、具体变更情况及前提条件

2.1.1普通固体制剂

2.1.1.1崩解剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般淀粉允许变更幅度为±6%（w/w），其他为±2%（w/w），无论其在制剂中是否同时具有其他功能，如一种崩解剂同时还可能是黏合剂。

2.1.1.2包衣液用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±2%（w/w），但包衣液组成不能变化。

2.1.1.3润滑剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般硬脂酸镁、硬脂酸钙允许变更幅度为±0.5%（w/w），其他为±2%（w/w）。

2.1.1.4助流剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般滑石粉允许变更幅度为±2%（w/w），其他为±0.2%（w/w）。

2.1.1.5片剂填充剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，或低溶解性及低通透性药物，填充剂用量变更一般允许调整幅度为±5%(w/w)。

2.1.1.6制粒溶液体积发生变更，但其中固体物质总量没有改变，只调整了溶剂用量，如1%PVP溶液体积10L，可变为0.8%PVP溶液体积12.5L；或制粒溶液组成不变，用量允许变更幅度为±10%（w/w）。。

2.1.1.7删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。

上述处方中辅料变更种类多于一种时，处方中辅料变更幅度总和一般在10%以内。

2.1.2口服缓释/控释制剂、肠溶制剂

对于此类制剂，需要结合制剂药物释放机制和生产工艺等因素进行综合分析，确定哪些是对药物释放有显著影响的辅料，即释药控制性辅料，哪些是对药物释放影响不大的辅料，即非释药控制性辅料。以膜控型缓释片为例，缓释包衣材料乙基纤维素、增塑剂、致孔剂都可归为释药控制性辅料，而片芯填充剂微晶纤维素等辅料属于非释药控制性辅料。两类辅料用量变更计算方法不同，变更允许限度也是不同的，具体为：

2.1.2.1非释药控制性辅料用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。

2.1.2.2释药控制性辅料用量变更，以原处方中单剂量释药控制性辅料总量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。对于治疗窗窄的药物，释药控制性辅料用量变更一般允许调整幅度为±5%（w/w）。以上述膜控性缓释片为例，乙基纤维素用量变更应以变更前处方乙基纤维素、增塑剂、致孔剂三者理论用量之和计算，而非按原理论片重计算。

2.1.2.3删除着色剂或降低着色剂用量，删除或减少着色剂中的一种或多种组分。

2.1.3半固体制剂

半固体制剂包括凝胶剂、乳膏剂、软膏剂等非无菌局部用药制剂

2.1.3.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

2.1.3.2辅料用量变更以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w），但由于处方改变而导致稀释剂（如水）用量变更幅度允许超出此范围。

2.1.4非无菌液体制剂

非无菌液体制剂包括口服溶液剂等。

2.1.4.1删除或降低矫味剂、着色剂、香精等用量。

2.1.4.2处方中增粘剂用量变更，以原处方单剂量理论重量计算，一般允许变更幅度为±10%（w/w）。如其他辅料用量发生变更，这些辅料应不属于可能影响药物体内吸收的（如聚山梨酯80、甘露醇、山梨醇等），其用量变更幅度可参照增粘剂的用量变更。但由于处方改变而导致稀释剂（如水）的用量变更幅度允许超出此范畴。

对于混悬型口服液体制剂，还需注意辅料变更不引起药物粒度分布及晶型的改变。

2.2、研究验证工作

此类变更可能会对药品质量产生一定影响，需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。

研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究。对于片剂、胶囊及模压栓、阴道栓及植入剂等固体制剂而言，建议重点考察变更前后溶出、释放行为的相似性，可参照附录一方法进行。对于药物以非均一态存在的半固体制剂和液体制剂，建议选择适当的实验方法证明变更前后药物粒度分布没有改变，晶型保持一致,如果晶型检查采用的非注册标准的方法，注意应采用至少两种方法进行检查，其中一种方法可从差热分析（DTA）或差示扫描量热法（DSC）中选择。

半固体制剂多由水相/油相两相组成，原料药可能溶解或分散在其中一相或二相中。半固体制剂的物理性质与分散相粒径、界面张力、原料药分配系数、原料药晶型、原料药溶解性、制剂流变学性质等多因素有关。因此，半固体制剂比较研究工作需注意选择适宜的考察指标。鉴于半固体制剂体外药物释放行为是原料药溶解性、原料药粒度及制剂流变学性质等理化因素的综合体现，也是保证半固体制剂给药一致性的重要指标，建议研究中可酌情考虑对变更前后药品体外药物释放行为进行比较研究。

稳定性试验一般参照表4－1进行。如果药品稳定性差，建议采用3批产品进行稳定性考察，加速实验时间延长为6个月，并与变更前药品稳定性情况进行比较。

3、变更辅料种类

3.1、具体变更情况及前提条件

3.1.1着色剂、芳香剂、矫味剂变更

变更包括增加或删除着色剂、芳香剂、矫味剂，但着色剂、芳香剂、矫味剂在处方中含量不多于2%（w/w）或2%（w/v）。

3.1.2固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等

3.2、研究验证工作

为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表4-1）。研究工作建议重点参照上述2.2项对变更前后药品进行比较研究。

表4-1变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更辅料来源、型号或级别

1,2,3

1,2,3,4

辅料用量变更

1(其他见正文) ,2

1,2,3,4

变更辅料种类

着色剂、芳香剂、矫味剂变更

固体制剂增加水溶性薄膜包衣材料或增加制剂外观抛光材料等

1,2,4

1,2

1,2,3,4

1,2,3,4

前提条件

1变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

2除产品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

3辅料的功能特性一致。

4处方中着色剂、芳香剂、矫味剂含量一般小于2%（w/w或w/v）

研究验证工作

1说明变更具体情况。对新处方进行相应研究。

2对变更前后产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

3对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。

4对至少1~2批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响。具体情况如缓释控释制剂中释药控释性辅料用量变化幅度大于10%，或释药控释性辅料种类发生变化；普通片剂处方中辅料种类、用量发生重大变化；半固体制剂添加了新的渗透促进剂；制备混悬型半固体制剂原料药的晶型发生改变；注射剂辅料种类或用量发生变更等。这些变更需要进行全面的研究和验证工作。

研究验证工作主要有：

1、说明变更的必要性，详述变更前后情况。通过详尽的处方研究，证明变更的合理性。涉及生产过程变更的，需对新的生产过程进行研究和验证。

2、建议根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明处方中辅料变更并未引起产品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变，研究工作可参照上述3.2项进行。

对于定量吸入气雾剂和吸入粉雾剂，建议对变更前后有效部位药物沉积量进行比较研究，证明未发生改变。

如研究发现变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

3、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。

4、对至少1~3批生产规模产品或在GMP车间生产的样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

如果变更涉及防腐剂改变，研究工作需注意防腐效力的考察，稳定性试验一般需对有效期内产品进行微生物检查，对防腐剂含量进行测定。

5、考虑到此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。

五、变更药品制剂的生产工艺

制剂生产工艺变更一般包括变更制剂生产设备，变更制剂生产工艺，变更制剂生产过程质量控制方法及限度。生产工艺变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此时，需考虑进行各自相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

无菌产品生产工艺变更不应降低产品的无菌保证水平。

制剂生产设备变更通常需要同时对处方进行调整，制剂生产工艺变更也与处方中辅料的变更紧密关联。

（一）总体考虑

制剂生产工艺发生变更后，需进行相应的研究工作，评估变更对药品安全性、有效性和质量可控性的影响。研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更对药品的影响程度，②制剂生产工艺的复杂难易等。研究工作中宜重点关注生产工艺变更是否涉及制剂生产的关键环节或重要参数，因为这些关键生产环节或操作参数对保证药品质量非常重要。以乳剂生产过程为例，乳化环节是控制乳粒大小的重要过程，原料药的加入次序也会对产品质量产生重要影响，与其他生产环节的变更相比，涉及这些过程的变更可能对药品质量产生较显著的影响。而对于真溶液，生产过程中药物加入次序对药品质量基本不会产生影响。

（二）I类变更

1、增加生产过程质量控制方法或严格控制限度

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括增加新的生产过程质量控制方法或制订更严格的质控限度，以更好地控制药品生产和保证药品质量。

对于此类变更，制剂生产工艺及原有生产过程质量控制方法没有改变。如果因为制剂生产过程中出现意外事件或发现药品存在稳定性问题而进行的上述变更，不属于此类变更的范围。

1.2、研究验证工作

此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。

2、片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更

这种变更包括在片剂、胶囊、栓剂或阴道栓表面增加、删除或修改印字、标记等。

此类变更一般认为对药品质量不会产生影响，研究验证工作相对比较简单（见表5-1）。

3、普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更

对于这种变更，制剂处方（辅料组成及用量）和制备工艺没有改变，仅是外形（形状、尺寸）发生改变，如由圆形片变为异形片（菱形）等。由于缓释/控释制剂形状或尺寸的变化可能会对药物释放行为产生影响，不属于I类变更的范围。

这种变更药品质量标准应不得改变，标准修订仅限于药品的外形变化。研究验证工作详见表5-1。由于制剂形状改变可能对其易碎性有影响，需注意对变更后产品脆碎度等项目进行考察。

表5-1改变药品制剂的生产工艺（I类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

增加生产过程质量控制方法或严格控制限度

1,2

1,2

片剂、胶囊、栓剂或阴道栓印记变更

3

1,2

普通或肠溶片剂、胶囊、栓剂或阴道栓的形状、尺寸变更

2,3

1,2,3,4

前提条件

1 制剂生产工艺没有改变。

2 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

3 药物溶出或释放行为没有改变。

研究验证工作

1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。

2 对样品按现行质量标准进行检验，标准修订仅限于制剂外观。

3 对至少一批样品变更前后药物溶出/释放行为进行比较。

4 必要时，对变更后产品在稳定性试验末期增加脆碎度等项目考察。

（三）Ⅱ类变更

1、变更生产设备

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括无菌制剂生产中采用相同设计及操作原理的设备替代另一种设备；非无菌制剂生产中采用设计及操作原理不同的设备替代另一种设备；改变半固体制剂生产中混合设备类型，由高速剪切机变更为低速剪切机，或相反变更。

如涉及无菌产品时，变更生产设备不应降低产品的无菌保证水平。

1.2、研究验证工作

为考察变更对药品质量的影响。需进行相应的研究验证工作（见表5-2）。研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产设备变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要物理参数或指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

对变更后生产设备需注意按照GMP有关要求进行验证研究。

2、变更制剂生产过程

2.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括口服固体制剂物料混合过程的混合时间及混合速度等变更，包括半固体制剂混合过程中的混合速度、混合时间、冷却速度等生产过程的变更，还包括半固体制剂水相与油相混合过程的变更。对于无菌制剂，这种变更包括：①对采用终端灭菌工艺生产的无菌制剂，取消中间过程的滤过环节；②变更除菌过滤过程的滤过参数（包括流速、压力、时间、或体积，但滤过材料和孔径不变）等。

此类变更不应引起制剂生产工艺的根本性改变，不引起产品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。无菌产品生产过程变更应不降低产品的无菌保证水平。

2.2、研究验证工作

为考察变更对药品的影响。需进行相应的研究验证工作（见表5-2）。

研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品生产过程变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更验证研究工作基本内容进行。

如变更制剂生产工艺出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。

3、缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更

这种变更包括片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状变化，如圆形片变为异形片（菱形等）等,但制剂处方没有改变。

对于缓释制剂/控释制剂，制剂形状与药物释放行为有一定关系,因此,外形变化在某些时候对药物释放行为可能是有影响的，需注意对变更前后药物释放行为进行较为充分的比较研究。

表5-2 改变药品制剂的生产工艺（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更生产设备

1,2

1,2,3,4,5

变更制剂生产过程

1,2

1,2,3,4,5

缓释或控释片剂、胶囊、栓剂或阴道栓形状、尺寸变更

2,3

1,3,4

前提条件

1制剂生产工艺没有根本性改变。对于无菌产品，生产工艺变更无菌保证水平不得降低。

2变更前后药物溶出/释放行为保持一致，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

3 除药品外形外，变更后药品质量标准没有改变或更加严格。

研究验证工作

1 说明变更的原因及具体变更情况（生产设备，生产过程控制方法、限度等），详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。

2 对变更后生产工艺和设备进行验证研究。对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。

3对变更前后样品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

4 对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验，标准修订一般仅限于制剂外观。

5对至少1~3批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

（四）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，例如：

1、制剂生产过程或生产工艺发生重大变化的，如口服固体制剂由湿法制粒改变为干法制粒，或相反变更；如生产过程干燥方法从烘箱干燥变为流化床干燥或相反变更等。

2、制剂生产工艺变更可能影响制剂控释或缓释特性的，可能影响制剂（如吸入剂、喷雾剂）体内吸收的，或影响制剂其他特性（如药物粒度）的。

3、无菌生产过程变更可能影响药品无菌保证水平的，包括：①变更产品灭菌工艺，由除菌过滤灭菌工艺变更为终端灭菌工艺；如终端灭菌工艺由残存概率法变更为过度杀灭法；从干热灭菌、辐射灭菌中的一种灭菌工艺变更为另一种灭菌工艺等。②用不同操作原理的灭菌柜替代原灭菌柜。③变更灭菌柜的药品装载量和装载方式，且超出原验证的范畴的。④变更除菌过滤过程的滤材种类或孔径。⑤使用不同容量的冻干设备替代原冻干设备，或增加不同容量的冻干设备，新的冻干设备与原冻干设备的操作参数和总的生产时间有改变。

此类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证工作。

1、需说明制剂生产工艺变更的原因及详细变更情况。通过进行详细的工艺研究证明工艺变更的合理性，详述变更后完整的生产工艺及详细过程控制情况。

2、对变更后生产工艺进行验证，具体技术要求可参照有关制剂处方及制备工艺方面技术指导原则。对于无菌制剂，还需注意对其灭菌工艺进行相应验证。

3、根据变更的具体情况、剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明生产工艺变更并未引起药品溶出/释放行为改变，或并未引起药品与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变。具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品制剂处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更验证研究工作基本内容进行。

如研究发现生产工艺变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

4、对连续生产的三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

5、对至少1~3批样品进行3~6个月加速及长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较。

6、对于治疗窗窄的药物或水难溶性药物的普通口服固体制剂和缓释/控释制剂，此类变更对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，一般需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。

如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。

如无法进行生物等效性研究，需考虑进行临床试验。

六、变更药品规格和包装规格

本指导原则的药品规格是指单剂量处方中或单一包装容器中主药的含量（或效价）。对片剂、胶囊等单剂量药品，规格以主药在单剂量处方中标示量表示；对于注射剂、滴眼剂等剂型，规格以单一包装容器中药品重量或体积中主药标示量表示；对于外用制剂、口服溶液剂等制剂，规格以处方中药物浓度表示。变更药品规格除上述不同剂型药品规格变更外，还可能涉及药品包装中单剂量药品装量改变等包装规格的变更。

（一）总体考虑

规格变更应遵循方便临床用药的原则。其变更应有合理、科学的依据。总体上，规格变更一般应在其临床使用的用法用量范围内，不得大于单次用药的最高剂量，或对成人用药来说不得小于成人单次用药的最低剂量。变更药品规格不得改变药品原批准的用法用量或者适用人群，超出以上药品规格变更的范畴，可能需要按照新药研究思路去开展相应的研究工作，不属于本指导原则讨论的范围。

变更规格应从方便临床用药、满足临床需求方面考虑，且变更的规格应为常规规格，如输液体积一般为50ml、100ml、250ml、500ml，注射液（小针）体积一般为1ml、2ml、5ml、10ml等。研究工作需关注变更的药品规格与原规格药品处方、制备工艺等方面的相似程度。对于处方中辅料组成、主药/辅料比例一致或非常相近的，研究工作可选择一些与药物体内吸收相关的重要指标（如溶出度/释放度等），对变更规格与原规格药品进行比较。

（二）I类变更

此类变更主要指药品包装规格的变更，即只涉及药品包装中单剂量药品装量改变，如片剂、胶囊、贴剂等固体、半固体制剂包装规格变更，注射液等液体制剂药品包装中单剂量药品包装数量改变。包装规格的变更一般应有助于临床用药的方便。

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表6-1）。

表6-1 变更药品包装规格（I类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更药品包装规格

1,2

1,2

前提条件

1 药品适应症，临床用法用量等未发生改变。

2 直接接触药品的包装材料和容器未发生变化。

研究验证工作

1 详述变更的原因、变更后的情况。

2 对药品说明书和包装标签的相关内容进行修改

（三）Ⅱ类变更

此类药品规格变更指普通口服固体制剂、半固体制剂、液体制剂及注射液等无菌制剂的规格变化，且变更规格应为目前国内已有的药品规格。

1、具体变更情况及前提条件

1.1、辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例一致

这种变更包括两种情况。一种情况是单一包装中颗粒剂、干混悬剂等固体制剂，半固体，液体制剂及注射液等药品重量或体积发生改变。另一种情况为片剂或胶囊等制剂处方成比例放大或缩小等。

1.2、对于辅料组成及制备工艺一致，主药/辅料比例不一致

这种变更也包括两种情况。一种情况是辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则辅料Ⅱ类变更允许的范围内的。另一种情况是原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±5%（w/w）范围内，药品规格变更对药品单剂量重量影响不大的情况。对于辅料组成、用量及制备工艺一致，但主药规格变化幅度较大的（如原20mg规格片剂理论片重250mg，变更后片剂规格为100mg），由于主药含量变化幅度较高，可能对药品产生较明显的影响，需进行较全面的研究，不属于此类变更的范畴，需按Ⅲ类变更进行相关研究工作。

2、研究验证工作

研究工作主要依据变更后规格与原规格药品处方、制备工艺等相似情况进行（见表6-2）。宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更规格后药品与原规格药品进行比较研究，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

对于主药/辅料比例一致，当主药稳定性较好，稳定性研究需对至少一批样品进行3－6个月的加速试验和长期留样考察；如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原规格产品的稳定性情况进行比较。

对于主药/辅料比例不一致的，稳定性试验需对三批样品进行3－6个月加速试验和长期留样考察。如已知主药稳定性不好，需对三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并注意与原规格产品的稳定性情况进行比较。对于试验数据显示，在试验期间样品稳定性发生了较大变化的，需与原规格产品的稳定性试验资料进行对比，分析规格改变前后产品的稳定情况是否一致。

表6-2 变更药品规格（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

1 主药/辅料比例一致

1.1单一包装药品重量或体积改变

1.2制剂处方成比例放大或缩小

1

1,2

1,4，5,6

1,3,4,5,6

2 主药/辅料比例不一致

2.1原料药活性较高，主药规格变更，其单剂量理论重量的改变在原规格的±10%（w/w）范围内

2.2 辅料比例变化幅度以变更规格后药品单剂量理论重量计算，在本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围内

1,2

1,2

1,3,4,5,6

1,2,3,4,5,6

前提条件

1 辅料组成、生产工艺和与原规格产品相同

2 变更规格药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标与原规格药品保持一致。

研究验证工作

1 详述规格变更的原因、规格变更情况。

2 对变更规格药品处方进行相应研究，重点证明该处方辅料用量调整的合理性。

3 对变更规格的药品与原规格产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

4 对变更规格的样品进行稳定性试验。

5 对变更规格的三批样品进行检验。

6 对说明书、包装标签中的相关内容进行修改

（四）Ⅲ类变更

此类药品规格变更包括缓释、控释制剂的规格变更，脂质体、气雾剂、透皮贴剂等特殊制剂的规格变更，也包括普通制剂新规格中处方的辅料比例变化幅度超出本指导原则处方Ⅱ类变更允许的范围，或新规格中处方辅料种类发生变化等。在目前已有的药品规格之外的规格变更（即国内没有的新增规格）也属于此类变更。

此类药品规格变更可能对药品产生较显著的影响，需要进行全面的研究工作，具体如下：

1、详述规格变更的原因和变更情况，是否符合科学性、合理性、必要性等基本原则。

2、进行详细处方筛选研究工作，证明新规格处方的合理性。具体工作可参照有关技术指导原则进行。

3、根据变更具体情况，制剂特点及药物性质，对变更规格后药品进行有关质量研究，并与原规格药品进行比较，重点考察变更规格后药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标是否与原规格药品保持一致，及变更规格后药品杂质状况是否与原规格药品基本一致。如新规格药品中发现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

4、对变更规格的三批产品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

5、一般需对三批样品进行6个月加速试验及长期留样考察，并与原规格药品稳定性情况进行比较。

对于新增规格药品的稳定性试验，如其处方中辅料/主药比例变化符合上述药品规格Ⅱ类变更的具体情况及前提条件的，稳定性试验可参照上述Ⅱ类变更进行。

6、有些情况下，通过与原规格药品进行质量比较研究，尚无法充分证明变更规格后药品的安全性和有效性，需考虑进行生物等效性研究，或针对其变更目的的临床试验工作。

如申请免除生物等效性研究，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、制备工艺的一致性等方面综合考虑，进行充分的研究和分析。

7、对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。

七、变更药品注册标准

变更药品注册标准一般包括变更原料药及制剂现标准中的检验项目、检验方法、规定限度等。药品注册标准变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需考虑各自进行相应的研究工作，但研究工作总体上应按照技术要求较高的变更类别进行。

本章节中标准的变更主要限定在药品注册标准的变更。

（一）总体考虑

药品注册标准由一系列检验项目、分析方法和合理的限度、范围组成。原料药和制剂的质量控制是基于对药品全面和深入的研究、严格执行GMP，以及贯穿于产品研发和生产中质量标准控制等综合决定的。因此，质量标准是保证产品质量的重要组成部分，但不是唯一部分。

一般而言，变更原料药和制剂注册标准不应引起产品质量控制水平的降低，变更药品注册标准对产品质量保证不应产生负面影响。通常在现注册标准基础上增加检验项目，严格限度范围，或提高检验方法的专属性等可以更好地控制和保证产品质量，研究工作重点在于检验方法的方法学研究和验证。而对于放宽注册标准限度，或删除部分检测项目等变更，可能对产品质量保证产生影响，需进行全面的研究，根据生产过程控制、严格执行GMP、生产工艺验证等全程控制情况全面综合分析和评价标准变更对产品安全性、有效性和质量可控性的影响。无论注册标准发生何种变化，产品质量仍应得到有效保证。

变更药品注册标准尚需考虑是否会影响到产品的有效期，如对标准进行了提高（例如缩小限度、增加检验项目等），需考证在原定的有效期内，产品是否符合修订后质量标准的要求。

（二）Ⅱ类变更

1、变更原料药或制剂性状

此类变更是指原料药或制剂自身没有发生任何变化，性状变更是为了对原料药或制剂描述更加科学和准确。对于因处方、制备工艺等变更引起的制剂颜色、形状等性状变化不属于此类变更的范畴。

此类变更通常不需要进行研究验证工作（见表7-1）。

2、在原标准规定范围内缩小限度

这类变更是在原标准规定范围内更加严格控制限度。例如，原料药和制剂经过长时间、多批次生产验证，水分、有关物质等指标可以达到更高的水平。但是因使用不同级别的原料药而引起限度缩小不属于此类变更范畴，例如，采用微粉化处理的原料药替代原未经处理的原料药，而引起粒度分布变小的变更。需注意限度修订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。

3、在原标准基础上增加新的检验项目并规定其限度

这类变更可以更有效地控制产品质量。但是，因生产工艺改变导致药学方面特性发生变化，而在标准中增加检验项目不属于此类变更范畴。例如，原料药改用微粉化处理后，在标准中增加粒度分布检查。

研究工作需重点对新方法进行验证，其限度的制订一般基于一定批次产品的检测数据及相关的官方标准及/或相关技术指导原则（见表7-1）。

4、随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更

此类变更是指因国外药典版本的更新或增补，要求原料药或制剂标准进行相应修订而引发的标准变更。

研究工作需重点考察更新后药典版本对原料药或制剂的适用性（见表7-1）。

5、变更鉴别方法

此类变更包括由专属性较差的方法（如化学法、紫外－可见分光光度法）变更为专属性较好的方法（如色谱法、IR法）；在现有鉴别方法基础上增加一种鉴别方法；变更现有鉴别方法，其专属性维持不变或得到提高；用近红外（NIR）鉴别法替代现鉴别方法等。

研究工作需重点对变更后鉴别方法的专属性进行验证（见表7-1）。

表7-1 变更药品注册标准（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更原料药或制剂性状

1

1, 3

在原标准规定范围内缩小限度

2,3

1,3,4,5,6

在原标准基础上增加新的检验项目和限度

2,3

1,2,3,4,6

随国外药典版本的更新或增补而引起的标准变更

4

1,3,4,5

变更鉴别方法

5

1,2,3,4,5

前提条件

1 原料药或制剂自身没有发生任何变化。

2 变更后限度应与相关的官方标准及/或相关技术指导原则一致。

3 变更不是因使用不同级别的原料药引起，或因原料药/制剂生产工艺改变而引起。

4 变更是随国外药典版本的更新或增补引起

5 变更后鉴别方法专属性一般应得到提高，或至少维持不变。

研究验证工作

1 说明具体变更情况及原因。

2 详细说明新检验方法，并对方法进行验证。

3 制订变更后质量标准及起草修订说明。

4 连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。

5 新方法和/或限度对产品适应性研究。

6 对一定批次样品批分析结果进行汇总，为限度变更提供依据。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品质量可能产生较显著的影响，具体情况如放宽原料药或制剂控制限度；删除原料药或制剂质量标准中的任何内容；变更原料药或制剂标准中有关物质、溶出度、释放度、含量测定等检验方法。

由于这类变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生较显著的影响，需进行全面的研究和验证：

1、说明原料药或制剂标准变更的原因及详细变更情况。

2、对标准变更合理性进行研究。

如涉及方法改变，需对变更后方法进行详细的研究和验证；并且应与变更前方法进行比较研究，确保方法变更不引起产品质量控制水平的降低。

如涉及删除标准中任何内容，或变更含量测定方法，降低了方法的精密度、准确度或专属性等情况，需结合药品生产过程控制、药品研发过程及药品性质等综合分析和证明标准中该项变更不会引起产品质量控制水平的降低。

涉及标准限度变更需进行翔实的研究，必要时需要有关安全性和/或有效性试验资料或文献资料的支持。限度变更还需基于一定数量批次产品的检测数据。

3、列出变更前后质量标准。

4、对连续生产的三批样品按变更后注册标准进行检验。

八、变更药品有效期和／或贮藏条件

药品有效期及/或贮藏条件变更可能包含以下几种情况：①延长有效期；②缩短有效期；③严格贮藏条件；④放宽贮藏条件。变更可能只涉及上述某一种情况的变更，也可能涉及上述多种情况的变更。此种情况下，需注意进行各自相应的研究工作。

（一）Ⅱ类变更

1、延长药品有效期

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更是指药品生产工艺及生产质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等方面情况没有发生任何变化，且稳定性试验是按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行的。对于因药品生产工艺或处方中已有药用要求的辅料发生变更而延长药品有效期不属于此类变更的范围；对于因有关物质检查方法发生变更，使药品上市注册时批准的稳定性试验方案发生变化的有效期改变也不属于此类变更的范围。

1.2、研究验证工作

有效期变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。一般需采用至少3批生产规模产品按照产品上市注册时批准的稳定性试验方案进行考察，如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。延长药品有效期应不超过稳定性长期留样试验已完成的时间。药品有效期最长不超过五年。

2、缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件

这种变更不包括因生产中的意外事件或稳定性试验中出现问题而要求缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件。一般而言，通过缩短药品有效期和严格药品贮藏条件，可以更好地保证药品质量。

变更主要依据长期留样稳定性试验结果（见表8-1）。

表8-1 变更药品有效期和/或贮藏条件（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

延长药品有效期

1,2

1,2,3

缩短药品有效期和/或严格药品贮藏条件

3

1,2,3

前提条件

1 药品生产工艺和生产过程质控方法、处方、质量标准、直接接触药品的包装材料和容器、贮藏条件等药学方面情况没有发生任何变化。

2 稳定性试验按照药品上市注册时批准的稳定性试验方案进行。

3 变更不是因生产中的意外事件或或稳定性试验中出现问题而引发的。

研究验证工作

1 说明变更后的贮藏条件和/或有效期。

2 按照确定的稳定性试验方案，对至少3批生产规模产品稳定性进行考察。如果有充分的理由，也可采用中试规模产品进行稳定性试验。

同时，与变更前稳定性试验数据进行比较。

稳定性试验方案一般包括样品有关信息（批号、批产量、生产时间等），试验项目及试验方法，稳定性试验安排（考察时间及进行的检查项目），各项检查可接受的限度或范围。

3 对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。

（二）Ⅲ类变更

此类变更可能对药品质量产生较显著的影响。例如，放宽药品贮藏条件，在生产工艺变更、处方中已有药用要求的辅料变更同时修改有效期等；根据药品使用区域的变更和相应的稳定性试验结果，要求缩短有效期等。

此类变更主要通过对药品稳定性试验考察结果，支持有效期、贮藏条件的变更。具体如下：

1、详细说明变更后的贮藏条件和/或有效期，说明变更的原因。

2、对至少3批产品进行稳定性考察，一般采用生产规模产品；如果有充分的理由，中试规模产品的稳定性试验数据也是可以接受的。

如果稳定性试验方案与原产品上市注册时不一致，如检查项目和实验方法发生改变，需按照药品注册标准变更等有关技术要求进行相应的研究工作。

3、对质量标准、说明书、包装标签等部分相关内容进行修订。

九、变更药品的包装材料和容器

药品的包装材料和容器是药品的组成部分，分为直接接触药品的包装材料和容器，外包装及附属物（如给药器具，药棉、干燥剂等）。变更药品的包装材料和容器一般有以下情况，即变更包装材料和容器的生产厂或供货商，变更直接接触药品的包装材料和容器（包括包材的类型、容器的大小和形状），变更包装系统中的附属物，变更外包装。

总体上，变更药品的包装材料和容器应能对保证产品质量和稳定性起到有益的作用，或至少不降低其保护作用，药物和包装材料与容器之间不得发生不良相互作用。变更药品的包装材料和容器需注意使用符合药用要求，并已获得药品包装材料和容器注册证的材料。

（一）总体考虑

变更药品的包装材料和容器对药品的安全性、有效性和质量可控性的影响一般与下述因素有关：①药品的给药途径，②药品包装容器系统的特性，③包装材料与药品发生相互作用的可能性等。某些情况下，变更药品的包装材料和容器后，药品可能仍符合质量标准的各项要求，但实际上对药品内在质量可能产生了一定的影响，因此，变更药品的包装材料和容器与变更药品处方、生产工艺等所进行的研究验证工作的侧重点不完全一致。

研究工作需根据以下方面综合进行：①药品包装容器系统的特性，②剂型的特点，③药品的给药途径等。研究工作中重点关注变更前后产品的稳定性是否受到影响，药物和包装材料、容器之间是否发生相互作用。对于Ⅰ、Ⅱ类变更，如果符合其前提条件的限制（如要求Ⅱ类变更的半固体和液体制剂中不得含有机溶剂等），一般药物和包装材料、容器之间发生相互作用的可能性不大，稳定性研究中可以不再考察药物和包装材料、容器之间的相容性问题。而Ⅲ类变更一般可能对药品产生较显著的影响，稳定性研究中尚需关注药物和包装材料、容器之间的相互作用。

（二）Ⅰ类变更

1、具体变更情况及前提条件

1.1、变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商。

1.2、变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状。

2、研究验证工作

此类变更一般不需要进行研究验证工作（见表9-1）。

表9-1 变更药品的包装材料和容器（Ⅰ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更非无菌包装容器或包装材料的生产厂或供应商

1

1

变更非无菌固体制剂/原料药包装容器的大小和/或形状

1

1

前提条件

1包装材料的类型和质量标准未发生改变或更严格。

研究验证工作

1说明变更原因，并详细描述变更后情况。

（二）Ⅱ类变更

1、变更直接接触药品的包装材料和容器

1.1、具体变更情况及前提条件

这类变更只涉及非无菌固体制剂（如片剂、胶囊、栓剂等），非无菌半固体制剂及液体制剂（如软膏、乳膏、洗剂、口服溶液、混悬剂等）。其他制剂变更不属于此类变更的范畴。

此类变更应不降低产品的质量和稳定性，不改变原包装系统的特性（例如原包装系统具有防止儿童误打开的作用）。

具体变更情况如下：

1.1.1变更包装瓶及/或封口系统

如 ●由聚氯乙烯（PVC）变更为聚乙烯（PE）、聚丙烯（PP）或玻璃。

●由聚乙烯（PE）变更为玻璃或聚丙烯（PP）。

1.1.2变更泡罩包装中的复合硬片

如 ●由聚氯乙烯（PVC）变为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（PVC/PVDC）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚丙烯（PP）变更为聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯（ PVC/PVDC）或聚氯乙烯/聚偏二氯乙烯/聚乙烯（PVC/PVDC/PE）。

●由聚氯乙烯（PVC）变更为聚丙烯（PP）。

●任何类型的塑料材料变更为双铝泡罩包装

1.2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表9-2-1）。

此类变更研究工作需重点关注变更前后包装材料对水蒸气的渗透情况，某些情况下尚需考虑氧气的渗透情况或者透光情况，具体实验可参照相关技术要求进行。

表9-2-1 变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更直接接触药品的包装材料和容器

1,2,3,4,5

1,2,3,4

前提条件

1属于非无菌的固体制剂（如片剂、胶囊）、半固体（软膏、乳膏）或液体制剂（如溶液，混悬液）。

如为半固体或液体制剂，其中不得含有机溶剂。

2变更后材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用。

3变更后包装材料与原包装材料相比，具有一致或更好的防止水分/氧气渗透能力，或者具有更好的避光功能。

4 产品的稳定性不得下降。

5 如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变原有特性。

研究验证工作

1 说明包装材料变更的原因，列出变更后包装材料的质量标准，以及在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

2变更前后包装材料相关特性的对比数据，如对水蒸气的渗透能力。

3 采用新包装1－3样品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性试验，并与原包装产品稳定性情况进行比较。

4 对连续生产的三批新包装样品进行检验。

5 对说明书、包装标签中的相关内容进行修订。

2、变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状

由于此项变更可能引起包装容器上部空间或表面积/体积比例的变化，可能影响产品的稳定性，研究验证工作需注意对变更前后产品稳定性进行比较（见表9-2-2）。

表9-2-2变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更非无菌液体或半固体制剂包装容器的大小和/或形状

1,2,3,4

1,2,3,4

前提条件

1 包装材料一致。

2 产品稳定性不得降低。

3 如原包装具有防止儿童误打开等特性，变更包装材料不得改变此特性。

4 变更后药品包装数量未发生变化。

研究验证工作

1说明变更原因，并详细描述变更后的包装容器情况。

2采用新包装1－3样品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性研究，并与原包装产品稳定性情况进行对比。

3对新包装产品进行检验。

4 对说明书及包装标签中的相关内容进行修订。

3、变更固体制剂包装系统中的干燥剂和惰性填充物

此类变更包括在包装瓶中增加干燥剂，但不是由于原药品包装系统中产品稳定性存在问题所致。需注意所用的干燥剂应和产品可以明显区分，以避免误服用，并在包装标签中明确注明使用了干燥剂。

此类变更还包括在包装容器中增加或去除药棉等惰性填充物，但需注意变更后产品在运输和贮藏期间，其脆碎度以及其他相关物理性质不受影响。

此类变更只需在某些情况下进行简单的研究验证工作（见表9-2-3）。

表9-2-3变更药品的包装材料和容器（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

固体制剂包装瓶中加入干燥剂

1

1,2

固体制剂包装容器中增加/去除惰性填充物

2

1,3

前提条件

1原药品包装系统产品稳定性不存在问题

2产品在运输和贮藏期间，其脆碎度及相关物理性质不受影响。

研究验证工作

1 说明变更原因，并详细描述变更情况。

2 说明所用干燥剂的组成，并在包装标签中明确注明产品使用了干燥剂。

3 证明产品在贮藏和运输期间，脆碎度及相关物理性质是否发生变化。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响。具体情况如：

1、除Ⅱ类变更中提及的直接接触药品的包装材料改变，如口服制剂由瓶装改为泡罩包装，大输液由玻璃瓶包装改为聚乙烯输液瓶/输液袋。

2、对于无菌制剂，任何可能影响到产品无菌性能的改变及其他质控指标的改变，例如：

2.1、将玻璃安瓿变更为带有丁基胶塞的玻璃瓶。

2.2、从其他包装系统变更为预填充系统。

2.3、从单剂量包装变更为多剂量包装。

2.4、包装容器的大小和形状发生改变。

3、去除具有遮光、防潮等作用的功能性外包装。

4、包装系统中附带的给药装置或者给药系统中可能影响到产品给药剂量准确性的装置部分发生变化，例如吸入剂、气雾剂中的阀门系统。

5、变更后包装材料在已上市的同剂型、同给药途径产品中未曾使用过，如新批准的包装材料，以及外用软膏制剂已批准的聚合物材料，在眼用软膏制剂中未曾使用过等。

此类变更一般对药品可能产生较显著的影响，需进行全面的研究验证工作：

1、说明变更原因并详细描述变更的具体情况。

2、列出新包装材料和容器的质量标准，以及该容器或材料在已上市的同给药途径、同剂型产品中已有使用的依据。

3、对新包装三批样品进行3~6个月加速试验及长期留样考察，并与原包装产品的稳定性情况进行比较。

稳定性研究中，除根据药品特点进行的各项检查外，还需关注药物和包装材料、容器之间是否可能存在相互作用，如包材中是否有成份渗出或迁移至产品内，或者产品是否存在重量减少的情况等，并有针对性地开展相应的研究工作证明这种相互作用对药品质量、安全性的影响。

4、对连续生产的三批新包装样品进行检验。

5、对于给药系统装置发生变更，需根据给药装置的特点进行相应的研究工作，证明变更前后给药剂量准确性保持一致。

6、对说明书包装标签中的相关内容进行修改。

十、改变进口药品制剂的产地

新产地必须已获得所在国家或地区药品主管当局的药品GMP认证，而且，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。

总体上，除生产设备外，变更产地药品处方及制备工艺等没有改变，包括辅料、溶剂、生产的过程控制等需保持一致。如变更药品制剂产地的同时，其处方或制备工艺发生改变，需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。

（一）总体考虑

变更药品制剂生产的产地后，新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对药品制剂的生产和药品质量产生影响，甚至可能影响到药品安全性和有效性，一般需要进行比较全面的研究和验证工作。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③剂型的特点等。研究工作中除重点关注变更前后杂质状况（杂质个数和含量）是否一致外，更需要关注药品制剂产地变更是否可能影响与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，如药物溶出或释放行为。

（二）Ⅱ类变更

1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变药品制剂的生产地点、制剂半成品生产地点和药品制剂的包装地点，但产地变更未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，杂质状况（个数、含量）与原产地是一致的或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。

对于无菌制剂，治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，以及任何给药途径的缓释/控释等特殊制剂生产地点的变更，可能会对药品产生较显著的影响，不属于此类变更的范畴。

2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表10-1）。

研究工作宜重点根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证工作进行。其中，对于非直接接触药品包装的产地发生变更的，一般只需对新产地样品进行检验。

表10-1 改变进口药品制剂的产地（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更进口药品制剂的产地

1,2,3

1,2,3,4

前提条件

1 变更前后药物溶出/释放行为一致，或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标保持一致。

2 药品不属于无菌制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂和任何给药途径使用的缓释/控释等特殊制剂。

3 新产地已获GMP认证，该变更已获得药品生产厂或持证商所在国家或地区药品主管当局批准。

研究验证工作

1 详细说明新产地生产和操作过程情况。

对调整或使用的新设备，需按照《药品生产质量管理规范》基本原则进行验证。

2 对变更前后的产品进行比较研究，重点证明变更前后药物溶出/释放行为，或与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标没有改变。

研究工作还需证明新产地药品的杂质状况（个数和含量）与原产地是一致的或在相同的范围，未产生新的杂质。

3 对新产地三批样品进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

4 对新产地1-3批产品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更一般认为对药品可能产生较显著的影响，如新产地产品杂质状况与原产地产品不同等。治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂生产地点的变更，任何给药途径的缓释/控释等特殊制剂生产地点的变更属于此类变更的范围。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、详细说明新旧产地生产情况。新旧产地药品生产过程和生产中质量控制方法应是一致的。如生产过程有任何不同，需详细说明。

2、对新产地生产过程进行验证，通过研究工作证明新产地产品生产、过程控制符合原产品注册时的要求，终产品质量符合标准的规定。

如药品生产质量控制方法发生改变，需进行方法学验证研究。

3、根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品进行比较研究，重点证明药品产地变更并未引起产品与药物体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标的改变，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中的有关研究验证工作进行。

如研究发现产地变更后出现新杂质，需注意研究和分析杂质的毒性。

4、对新产地三批产品按照现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，提供充分的实验依据。

5、对新产地1-3批产品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地产品稳定性情况进行比较。

6、对于全身给药的缓释/控释等特殊制剂、治疗窗窄和治疗指数低的药物的普通口服固体制剂，由于变更药品生产的产地可能对药品产生较显著的影响，需进行比较全面的研究和验证工作，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。其他制剂则一般不需要进行生物等效性研究。

如申请免除生物等效性研究，应有充足的理由和依据，进行翔实的研究和分析。如无法进行生物等效性研究，可考虑进行临床试验。

十一、变更进口药品制剂所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地

变更进口药品制剂所用原料药产地一般有三种情况，即变更原料药产地，增加原料药产地和撤消原料药产地。其中撤消进口药品制剂生产所用原料药产地是指撤消目前原料药多个生产产地中的一个产地，但要求该原料药目前至少还有一个产地正在生产，该类变更无需进行研究验证工作，不列入本指导原则范围。

对于单独进口的原料药，根据注册法规的要求，不同的产地给不同的注册证，故不存在增加和撤消产地的情况。

原料药的新产地应已获得所在国家或地区药品主管当局的GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证（如已获得ISO9000质量管理体系认证），而且该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。

总体上，新旧产地合成路线和方法应保持一致，或仅有微小的调整。如变更原料药产地的同时，其合成路线和方法发生改变，则需按照本指导原则相关章节要求进行研究和验证。

（一）总体考虑

变更药品制剂所用原料药产地，由于新产地生产设备、生产环境（温度和湿度）、技术人员情况等与原产地情况很难完全一致，均会对原料药生产，甚至药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作，因此变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

研究工作宜根据以下方面综合进行：①变更的具体情况，②变更对药品的影响程度，③原料药性质等。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等是否保持一致。

（二）Ⅱ类变更

1、改变进口药品制剂生产所用原料药的产地以及单独改变进口的原料药的产地

1.1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药生产或处理地点，但原料药的关键理化性质（如粒度分布、晶型）和杂质状况（包括残留溶剂）等需保持一致。

1.2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表11-1）。

研究工作重点是证明变更前后原料药各项指标，尤其是原料药的粒度分布、晶型、杂质状况均与变更前一致或在相同的范围。变更产地不应产生新的杂质。

2、增加进口药品制剂生产所用原料药产地

这种变更指在目前原料药生产产地外再增加一个新的产地。其变更的前提条件和研究验证工作参照上述变更原料药产地进行。

表11-1 变更进口药品制剂生产所用原料药的产地

以及单独改变进口的原料药的产地（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

改变进口药品生产所用原料药产地

1,2

1,2,3,4

增加进口药品生产所用原料药产地

1,2

1,2,3,4

改变单独进口的原料药产地

1,2

1,2,3,4

前提条件

1 变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（粒径分布、晶型）和杂质状况等应与变更前产品在相同限度范围，或保持一致。不得产生新的杂质。

2 新产地必须已获得GMP认证，或获得相当于药品生产质量管理体系的认证。

该变更应已获得持证商或生产厂所在国家或地区药品主管当局批准。

研究验证工作

1 详细说明新产地生产和操作过程情况。

2 对新旧产地原料药质量进行批分析对比研究。

3 对三批样品按现行质量标准进行检验。

4 对新产地生产的1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更包括改变原料药生产或处理地点，生产、处理过程可能有微小的调整，原料药关键理化性质（如粒度分布、晶型、分子量分布、粘度等）与变更前一致或在相同的范围，但杂质状况与原产地产品不同，如产生新的杂质等，但该杂质的限度仍符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、详细说明新旧产地生产和操作过程情况。新旧产地原料药生产、处理过程和生产中质量控制方法应是一致的。如新旧产地生产过程有任何不同，需详细说明。

2、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂生产的需要。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。如有充分的理由和依据，认为不需要进行该项研究，需进行翔实的研究和分析。

3、对新旧产地生产的原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点考察产地变更后原料药的杂质及与制剂质量有关的指标（如晶型、粒度分布、分子量分布、粘度等）是否保持一致。

4、对三批样品按现行质量标准进行检验。如标准其他项目同时变更，需按本指导原则相关章节进行研究，以提供充分的实验依据。

5、对新产地1-3批原料药进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药稳定性情况进行比较。

考虑到进口药品所用原料药的产地变更可能会对药品产生影响，建议对使用变更产地后原料药制备的药品进行稳定性考察，对新产地1~3批药品进行3~6个月加速试验及长期留样稳定性考察。

十二、变更国内生产药品制剂的原料药产地

（一）总体考虑

国内生产药品制剂所用原料药的新产地应已获得国家食品药品监督管理局批准，并获得GMP认证。总体上，新产地原料药的质量不得低于原使用的原料药，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地不应对药品安全性、有效性和质量可控性产生负面影响。

不同企业生产的原料药合成工艺和路线很难一致；即使采用相同的合成工艺，其所用原料、中间体、试剂、生产设备、工艺参数等也很难保持完全一致。因此，变更国内生产药品制剂所用原料药的产地可能对药品产生一定的影响，一般需要进行比较全面的研究验证工作。故变更原料药产地一般归入Ⅱ类变更和Ⅲ类变更。

研究工作宜根据（1）变更的具体情况，（2）变更对药品的影响程度，（3）原料药性质及所制备的制剂特性综合进行。研究工作中需重点关注变更前后原料药关键理化性质（如晶型等）是否保持一致，并注意对新产地原料药制备的制剂的杂质状况进行研究。

对于原料药粒度与生物利用度相关的，变更制剂所用原料药的产地后需特别注意研究新产地生产的原料药粒度对制剂的影响。

对于缓释、控释和速释制剂，变更制剂所用的原料药产地后需特别注意研究新产地生产的原料药对制剂的适用性。

（二）Ⅱ类变更

1、具体变更情况及前提条件

这种变更包括改变原料药的生产地点，或增加原料药的生产地点，但原料药的关键理化性质（如晶型等）需保持一致；变更原料药产地后制剂质量不得发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质；变更原料药产地后制剂稳定性不得较原制剂降低。

2、研究验证工作

根据变更的具体情况，需进行相应的研究验证工作（见表12-1）。

研究工作需证明变更前后原料药主要指标，尤其是原料药的晶型等与变更前保持一致。

同时，需根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化，药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标应保持一致，具体工作可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行。

不同产地原料药合成工艺不同的，引入的工艺杂质也不同，而药品制剂有关物质检查方法及含量测定方法都是基于原产地原料药确定的，所以这些方法是否仍适用新产地的原料药，尚需进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。原则上，原料药产地变更不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

表12-1 变更国内生产药品制剂的原料药产地（Ⅱ类变更）

变更情况

前提条件

研究验证工作

变更国内生产药品制剂的原料药产地

1,2

1,2,3,4

前提条件

1 原料药变更前后质量应保持一致，尤其是关键项目（如晶型）应保持一致。

2 原料药产地变更不应引起制剂质量发生变化，不应出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

3 原料药产地变更不应引起制剂稳定性降低。

研究验证工作

1 提供新旧产地原料药的质量标准。

2 对新旧产地原料药质量进行对比研究，关键项目（如晶型等）应保持一致。

3 根据剂型特性和药物性质，选择适当的项目对变更前后药品制剂进行比较研究，重点证明原料药产地产地并未引起制剂质量发生变化。

4 对变更原料药产地后药品制剂有关物质检查、含量测定等方法的适用性进行验证。

5 对新产地原料药生产的制剂进行检验。

6 对新产地原料药生产的3批制剂进行3~6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。

（三）Ⅲ类变更

此类变更包括改变原料药生产地点，其原料药关键理化性质（如晶型等）与变更前不同；药品制剂质量发生变化，包括药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生变化；药品制剂出现原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质。

此类变更需要进行的研究验证工作主要有：

1、提供新旧产地原料药的质量标准。

2、对新旧产地原料药进行全面的质量对比研究，研究所采用的方法需经过验证，重点比较产地变更后原料药的杂质和原料药与制剂体内吸收和疗效有关的指标（如晶型、分子量分布、粘度等）的变化。

3、进行相应的研究，证明新产地生产的原料药适用于制剂的生产。研究工作可根据制剂特性和原料药性质进行，具体项目可参照本指导原则第四章“变更药品处方中已有药用要求的辅料”中Ⅱ类变更研究验证工作相关内容进行，如用于口服固体制剂，可进行溶出或释放行为检查，对粉末吸入剂可对有效部位的药物沉积量进行比较研究。

4、对药品制剂中有关物质检查及含量测定等方法对新产地的原料药的适用性进行研究，进行必要的方法学验证，根据验证结果考虑对方法进行修订完善。如标准中检查方法发生了变更，需按本指导原则相关章节进行研究。

对于原料药产地变更后出现的原料药中的杂质和原制剂降解产物以外的新的杂质进行研究，杂质限度需符合《化学药物杂质研究的技术指导原则》的有关规定。

5、对新产地原料药生产的制剂进行检验。

6、对新产地原料药生产的三批制剂进行6个月加速试验，及长期留样稳定性考察，并与原产地原料药生产的制剂的稳定性情况进行比较。

对于研究结果显示药物溶出/释放行为，或与体内吸收和疗效有关的重要理化性质和指标发生显著变化的，考虑到这些变化对药品安全性、有效性和质量可控性均可能产生较显著的影响，需考虑进行人体生物等效性研究和/或临床试验。如申请免除生物等效性研究，需进行充分的研究和分析。
附录一、药物溶出/释放比较研究基本方法

一、基本原则

药品获准上市后，溶出度或释放度检查是药品生产和质量控制的一项重要内容，对保证批间产品质量一致性有重要作用。当药品处方、生产工艺、生产地点和生产规模等发生变更后，溶出度或释放度检查是比较变更前后产品相似性或差异程度的重要方法和研究工作的重要内容。对于口服固体制剂微小的处方、工艺、产地等方面变更，一般通过溶出度和释放度比较研究已可以证明变更前后产品质量的一致性。

溶出度或释放度检查方法需符合药典有关规定。由于溶出/释放比较研究可能需采用与原上市注册时不一致的方法，此时应注意进行相应的方法学验证，注意研究这些方法对区分药品质量及体内行为的分辨能力。

二、药物溶出比较研究基本方法

口服固体制剂给药后体内吸收主要依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为与体内药物吸收在某些情况下是相关的。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性是溶出比较研究中需要注意的问题，不同特性的药物研究工作侧重点不尽相同。

药物水溶解性、通透性本文附注有相应说明，具体界定及研究工作可参照相关技术指导原则进行。

如果无法判定药物是属于高通透性，还是低通透性的，建议根据药物的水溶解性，分别参照下述1.2项或1.3项进行变更前后溶出行为比较研究。

1、实验方法

1.1、原料药属于高溶解性，高通透性的

一般认为餐后胃平均保留（排空）T50%是15~20分钟。因此，当此类药物在0.1N盐酸中15分钟溶出85%以上时，一般认为药物体内吸收速度与程度不再依赖于胃排空速率，这种情况下，只要处方中不含显著影响药物吸收的辅料，药品一般不会有生物利用度方面的问题。反之，如果药物溶出比胃排空速率慢，则需要在多种介质中对药物溶出行为进行考察。

此类药物溶出比较试验介质建议首先选择900mL0.1N HCl，可采用药典收载的转蓝法（转速100rpm），也可选择药典收载的桨法（转速50rpm）。如果15分钟内药物溶出85%以上，则不需要再比较其他pH条件下或介质中药物溶出情况。

如果15分钟内药物溶出未达到85%，则需要按下述1.2或1.3对变更前后溶出行为进行比较。

1.2、原料药属于高溶解性，低通透性的

此类药物由于通透性低而溶解性好，体内吸收的主要限速步骤是药物的渗透过程，而不是药物的溶出过程。因此，一般不需要在不同pH条件下考察产品变更前后溶出情况。溶出比较研究可选择质量标准中规定的检查方法进行，如标准中未收载溶出度检查方法，可选择产品申请上市注册时质量研究和稳定性考察中选择的溶出度检查方法。

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。

各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。

1.3、原料药属于低溶解性、高通透性的

由于此类药物通透性高，药物的溶出过程可能成为体内吸收的限速步骤，因此，建议考察不同pH条件下变更前后药物溶出情况，可选择水、0.1N盐酸及pH 4.5~7.5缓冲液三种介质进行比较。对于胶囊或含明胶包衣的片剂，可采用含酶的人工胃液或人工肠液进行。如无特殊情况，溶出比较研究一般不使用含有机溶剂的介质（如乙醇-水体系）进行。如有充分的依据，介质中可加适量的表面活性剂。如果原料药或处方中辅料属于pH非敏感型的，溶出曲线比较可仅采用2种缓冲体系进行。

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定，除0时外，一般至少选择3个时间点进行测定，如5、15、30、45min，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物溶出90%以上或达到溶出平台，计算各时间点药物溶出百分比，绘制每批样品药物溶出曲线。除0时外，第1个时间点的变异系数不得过20%，从第2个时间点至最后1个时间点的溶出结果的变异系数应小于10%[参考文献6]。

各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。

2、比较方法

变更前后溶出曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。

溶出曲线比较通常选择非模型依赖方法，如可通过计算相似因子f2比较变更前后溶出行为的相似性，当f2数值在50~100范围认为两条溶出曲线是相似的。

f2=50·log{[1+（1/n）（Rt-Tt）2]-0.5100}

上述公式中n为时间点（n≥3），Rt是变更前制剂药物溶出平均百分数，Tt是变更后制剂药物溶出平均百分数。采用相似因子比较法需满足以下条件：

●取样时间点除0时外，至少有3个

●每个处方样品至少采用12个剂量单位

●计算时药物溶出达到85%以上的时间点只能选取一个

●从第2个时间点至最后1个时间点溶出结果的变异系数应小于10%

●保证药物溶出90%以上或达到溶出平台

如果药物在15min内溶出达到85%以上，可以认为两批产品溶出行为是相似的，不需要通过统计学方法对数据分析判定。

溶出曲线比较也可采用模型依赖法，即一些用于描述药物溶出曲线的数学模型，如线性模型、Weibull模型等。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明溶出行为相似性的统计学方法也是可以接受的。统计学比较一般先根据变更前的代表性批次的溶出曲线，选择最合适的模型，建议采用不超过三个参数的模型（例如线性、二次方、对数、概率和Weibull模型），再对模型的参数进行统计学比较，基于对已批准的标准批次的测试单位（例如胶囊或片）的匹配模型的参数变化设置相似区间，以测试批次和参比批次间的模型参数计算MSD，估计在两个批次间真实差别的90%可信区间，比较可信区间和相似区间的限度。如果可信区间是在相似区间的范围内，则认为测试批次与参比批次有相似的溶出曲线。

三、药物释放研究比较基本方法

1、实验方法

1.1、缓释/控释制剂

缓释/控释制剂处方、工艺、产地等变更可能对产品质量产生显著影响，需注意对变更前后不同pH条件下药物释放情况进行全面考察和了解。除质量标准中规定的释放度检查方法外，释放行为比较研究建议另外选择至少三种介质进行，如水、0.1N盐酸、pH4.5及pH 6.8的缓冲液。在有充分依据的情况下，释放介质中可加适量的表面活性剂。

一般每批样品至少采用12个剂量单位进行测定，除0时外，建议在开始检查后1、2、4小时（4h后每间隔2小时）取样直到药物释放80%以上或达到平台[参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。

各批样品测试需采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。

1.2、肠溶制剂

肠溶制剂处方、工艺、产地等变更后，需注意对变更前后人工胃液及人工肠液中药物释放情况进行全面考察。除质量标准中规定的释放度检查方法外，建议采用标准中规定的释放度检查仪器，依次考察在0.1N盐酸中（2小时）及pH4.5~7.5缓冲液中药物释放情况，除质量标准中释放度检查规定的转速外，需考察其他两种转速条件下药物释放情况。例如，如果标准中释放度检查采用转篮法，则转速可选择50、100、150rpm进行考察；如标准中释放度检查采用桨法，转速可选择50、75、100rpm。

一般每批样品至少采用12个剂量单位（如片剂为12片，胶囊为12粒）进行测定。取样时间除0时及在0.1N盐酸中考察2小时外，可在缓冲液中15、30、45、60、120分钟取样，或采用其他适宜的时间间隔取样，直到药物释放80%以上或达到平台 [参考文献4]，计算各时间点药物释放百分比，绘制每批样品药物释放曲线。各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%[参考文献4]。

各批样品测试应采用相同的仪器，尽可能在同一天进行。

2、比较方法

变更前后释放曲线比较可采用适宜的统计学方法进行。

释放曲线比较通常选择非模型依赖方法，如通过计算相似因子f2的方法比较变更前后释放行为的相似性，当f2数值在50~100范围，则认为两条释放曲线是相似的。

f2=50·log{[1+（1/n）（Rt-Tt）2]-0.5100}

上述公式中n为时间点，Rt是变更前制剂药物释放平均百分数，Tt是变更后制剂药物释放平均百分数。采用相似因子比较法需注意满足以下条件：

●取样时间点根据剂型特点及产品特点合理设置（详见正文）

●每个处方样品至少采用12个剂量单位

●从第2个时间点至最后1个时间点释放结果的变异系数应小于10%，且各取样时间点变更前后样品药物释放数据的平均值之差应小于15%

●保证药物释放80%以上或达到释放平台

释放曲线比较也可选择模型依赖法。如果可以提供充分的依据和数据分析，这些证明释放行为相似性的统计学方法也是可以接受的。

【附注】

1、药物的水溶解性

主要反映药物在生理pH条件下的溶解性情况。研究工作一般在37±1℃条件下，pH1~7.5的水性介质中进行测定，绘制被测药物的pH—溶解度曲线。可根据药物的离子化特性选择pH测定点，例如，当药物的pka为3~5时，药物的溶解度建议在pH=pka, pH=pka+1, pH=pka-1, pH=1和pH=7.5处测定。药典收载的缓冲溶液可用于药物溶解度的研究。

药物水溶解性可根据pH1~7.5范围溶解药物单次最大给药剂量的介质的体积来决定。在pH1~7.5范围，如果单次最大给药剂量的药物可溶于不多于250 ml的介质中，则该药物认为是高溶解性的。

2、药物的通透性（Permeability）

药物通透性分类以测定药物透过人体肠壁膜量为直接依据，而药物在人体吸收程度（指药物吸收比例，而不是系统生物利用度）只是间接依据。

药物通透性的测定可采用人体实验方法或其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法。人体实验方法包括质量平衡法、绝对生物利用度法和小肠灌流法等。多数药物研究结果显示质量平衡法测定结果变异程度大，一般应优先考虑采用其它方法。以静脉注射给药为对照，测定口服原料药给药的绝对生物利用度某些情况下可以间接反映药物吸收情况，如无法证明药物在胃肠道内是否稳定的情况下，药物吸收程度达到90%以上时，该药物被认为是高通透性的。其他能预测药物体内吸收程度的非人体实验方法也可作为判定药物通透性的依据，如使用适宜的动物模型进行体内或在体灌肠研究，使用人或动物肠组织样本进行体外通透性实验，体外表皮单层细胞培养通透性实验。上述实验可参照相关技术指导原则进行。考虑药物在透过胃肠壁膜前可能会有部分降解，为证明药物从胃肠道消除是由于药物透过胃肠壁膜而不是发生降解，研究中需注意考察药物在胃肠道中的稳定性。多数情况下，一种实验方法已经可以说明药物的通透性（如90%以上的药物可在尿中回收）。当一种方法不能确定药物的通透性时，可用两种不同的方法。此外，药物的化学结构或某种理化性质（如分配系数等）也可为药物通透性提供有用的信息。

对于前体药物，其通透性取决于前体药物向活性药物转化的机制和部位。如果前药在透过肠壁膜后转化为活性药物，则需测定前药的通透性；反之，如果前药在胃肠道内已就转化为活性药物，则应测定药物的通透性。

附录二、免除人体生物等效性研究的一般考虑

一、基本原则

原料药或制剂的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较等研究工作可能还无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工作，如生物等效性研究，以考察变更后药物体内吸收情况，保证变更前后产品质量、安全性及疗效的一致性。

某些情况下，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以不考虑进行生物等效性研究。某些情况下，对于普通口服固体制剂，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。本文重点阐述上述两种情况可以不考虑进行生物等效性研究或免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗窗窄的药物。

对于缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更通常对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参照相关技术指导原则进行，本文不作详述。

二、一般可以不考虑进行生物等效性研究的情况

对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，一般可以不考虑进行生物等效性研究：

1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂；

2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液；

3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液；

4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的；

5、血液透析液或腹膜透析液；

6、维生素类制剂，消化酶类制剂；

三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑

口服固体制剂给药后药物体内吸收依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物体内吸收行为，例如在已有明确的体内外相关的情况下。药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需要重点关注的问题，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可参阅相关技术指导原则。

对属于高溶解性/高通透性的药物，药物体内吸收的限速步骤主要是胃排空速率。如果药物在制剂中快速溶出，其溶出速度同胃排空速率相比要快时，药物体内吸收速度与程度不会依赖于胃排空过程，这种情况下，只要处方中没有显著影响药物吸收的辅料，此类情况下处方、工艺等变更可通过对药品变更前后药物溶出曲线进行比较，如果溶出行为相似，一般可以考虑免除生物等效性研究。

对属于低溶解性/高通透性的药物，药物的溶出过程可能是体内吸收的限速步骤，可能建立明确的体内外相关关系。此类情况下，如果药物已有明确的体内外相关，也可考虑免除生物等效性研究。关于免除生物等效性研究需要进行或准备的资料，可参照相关技术指导原则进行。而对于高溶解性/低通透性的药物，建立明确的体内外相关关系是比较困难的。

四、普通口服固体制剂变更规格生物等效性研究的一般考虑、

对于Ⅲ类变更规格情况，需根据药物的药代动力学特点及变更前后处方、生产工艺的一致性等方面综合考虑。对于变更前后处方中辅料种类、用量、辅料/原料药比例、制备工艺等与变更前产品一致的，或原料药/辅料比例变化在本指导原则Ⅱ类变更允许的范围内，药物释放机制一致，如果在临床治疗剂量范围内药物的药代动力学呈线性关系，一般认为可以通过体外药物溶出或释放行为比较预测变更规格产品的体内行为。

在上述各项研究工作的基础上，建议结合药品处方、生产工艺等具体变更情况和程度，对变更对药品安全性、有效性和质量可控性影响进行综合分析，对免除生物等效性研究的依据进行全面阐述。

需要注意的是，即使按照上述一般性考虑提出免除生物等效性研究的申请，提供了相关资料，仍可能存在因资料不够翔实和充分，不能充分支持拟申请变更的情况。这种情况下，仍需要进行生物等效性研究。

附录三、属于治疗窗窄的部分药物目录

氨茶碱

茶碱

胆茶碱

双羟丙茶碱

苯妥因钠

丙戊酸

炔雌醇/孕酮制剂

地高辛

洋地黄毒甙

华法令钠

甲磺酸异他林吸入气雾剂

卡马西平

可乐定透皮贴剂

磷酸丙吡胺

硫酸胍乙啶

硫酸奎尼丁

硫酸哌唑嗪

硫酸异丙肾上腺素

米诺地尔

扑米酮

碳酸锂

盐酸克林霉素

盐酸可乐定

盐酸普鲁卡因胺

divalproex钠

左甲状腺素钠

环孢霉素A

他克莫司

西罗莫司

丙戊酸/丙戊酸钠

注：上述药物如无特别标明，一般指口服给药制剂。

参考文献

一、FDA有关指导原则

1、Guidance for Industry. BACPAC I: Intermediates in Drug Substance Synthesis Bulk Actives Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls Documentation. FDA February 2001.

2、Guidance for Industry. Changes to an Approved NDA or ANDA. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER). November 1999

3、SUPAC-IR: Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Post-Approval Changes: Chemistry, Manufacturing and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 11/30/1995

4、SUPAC-MR: Modified Release Solid Oral Dosage Forms: Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls, In Vitro Dissolution Testing, and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 10/6/1997

5、SUPAC-SS: Nonsterile Semisolid Dosage Forms; Scale-Up and Postapproval Changes: Chemistry, Manufacturing, and Controls; In Vitro Release Testing and In Vivo Bioequivalence Documentation (I) 6/13/1997

6、Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

7、Extended Release Oral Dosage Forms: Development, Evaluation, and Application of In Vitro/In Vivo Correlations. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

8、Guidance for Industry: Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products — General Considerations. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER). March 2003 BP (Revision 1).

9、Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System. U.S. Department of Health and Human Services. Food and Drug Administration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

二、EMEA有关指导原则

10、Guideline on Dossier Requirements for Tyle IA and Type IB Notifications. European Commission. July 2003.

11、Guideline on Stability Testing for Applications for Variations to A Marketing Authorisation. CPMP December 2003.

12、Note for Guidance on The Investigation of Bioavailability and Bioequivalence. CPMP/EWP/QWP/1401/98.

三、TGA有关指导原则

13、Appendix 12: Changes To Pharmaceutical And Quality Information Of Registered Medicinal Products: Notification, Self-Assessment And Prior Approval. Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines

14、Appendix 11b: Policy On When To Request Bioavailability Data (Or A Justification As To Why Such Data Are Not Required). Australian Guidelines For The Registration Of Drugs .

15、Appendix 15: Biopharmaceutical Studies. Australian Regulatory Guidelines For Prescription Medicines .

四、ICH有关指导原则

16、ICH Q6a. Specifications: Test procedures and acceptance criteria for new drug substances and new drug products: Chemical substances. Draft ICH Consensus Guideline.

五、其他

17、《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》

18、《化学药物制剂研究的基本技术指导原则》

19、“关于加强药品规格和包装规格管理的通知”。食药监注函（2004）91号。

20、“关于药品改变规格有效期及已有国家标准品种有效期确定的会议纪要”，药品审评中心，2003年7月。

名词解释

最后一步反应中间体 本指导原则中最后一步反应仅限于形成共价键的反应，成盐等反应不包括在内。

著者 《已上市化学药品变更研究的技术指导原则》课题研究组

【篇三】变更指导原则2021

附录2WHO药品生产质量管理规范-主要原则

引言

通则

术语

药品生产企业质量管理：哲理和基本要素

1.药品质量体系

质量风险管理

产品质量回顾

2.药品生产规范（GMP）

3.清洁卫生

4.确认和验证

5.投诉

6.产品召回

7.合同生产、检验和其他活动

一般要求

受托方

委托方

8.自检、质量审计、供应商的审计和批准

自检项目

自检小组

自检频率

跟踪

质量审计

供应商的审计和批准

9．人员

一般人员

关键人员

10.培训

11.人员卫生

12.厂房

一般要求

辅主区域

存储区

称量区

生产区

质量控制区

13．设备

14.材料

一般要求

起始物料

包装材料

中间体和半成品

成品

拒绝、回收、再加工和再生材料

召回产品

退货

试剂和培养基

参考标准

废品

其他

15.文件

一般要求

文件

16.生产管理规范

一般要求

生产过程中避免交叉污染及微生物污染的措施

生产操作

包装操作

17.质量管理规范

起始物料、半成品、中间产品及成品的控制

检验要求

批记录回顾

稳定相考察

参考文献

简介

世界卫生组织(WHO)的首版GMP草案是应1967年召开的第二十届世界卫生大会(大会决议WHA20.34)的要求由一专家小组起草的，然后该草案以“药品生产质量管理规范草案”为题提交第二十一届世界卫生大会审议并获得通过。

1968年，WHO药品标准专家委员会对该草案的修正案进行了讨论，并将其作为该委员会第二十二次报告的附件发布；修改后的WHOGMP于1971年作为第二版国际药典的附录再次颁布。

1969年，世界卫生大会(WHA)在大会决议(WHA22.50)中推荐第一版“WHO国际贸易药品质量认证体制”(下称“认证体制”)时，GMP作为“认证体制”的一部分得到了大会的认可。1975年，修正后的“认证体制”和GMP同时得到了大会的批准(WHA28.65)。自此，“认证体制”被扩充至包括下述内容的认证：

－人用食源性动物所用药品；

－进、出口成员国有关法规所辖药品的原料药；

－证明药品安全性和有效性的资料(1988年WHA41.18决议)。

1992年，修订后的WHOGMP分为三个部分，本文中只涉及第1、2部分：第一部分，“制药工业的质量管理：哲理和要素”，它概述了质量保证的一般概念和GMP的主要组成部分或子系统，这是企业最高管理层和生产、质量部门的共同职责，包括卫生、验证、自检、人员、厂房、物料、文件等内容。

生产、质量控制规范，它分别向生产和质量管理人员阐述贯彻质量保证的一般指导原则。

这两个部分是整个药品GMP的进一步补充。所有这些文件可在网站上进行查阅（ance/gmp/gmpcover.html)。

近几年来，GMP领域取得了很大的发展，陆续出现了一些国家性和国际性的重要GMP文件(包括GMP修订版)（2-5）。因此，有必要对指导原则进行修订，对验证进行整合。

在2009年6月27-31日召开的技术转让讨论会、WHO关于QA/QC指导原则讨论会上其他项目的反馈要求在第1章“质量保证”部分单独增加“产品质量回顾”内容。

另外，为了加强指导，提出进一步更新。包括风险管理的概念,“drug”这个词替换为“medicine”,并引入“质量单元”的概念。

2012年秘书处意识到现有药品GMP总则（附录3WHO技术系列文件,No.961,2011）需要更新?Qualityassuranceofpharmaceuticals:acompendiumofguidelinesandrelatedmaterials).

世界卫生组织专家委员会在48次专家会议上讨论了关于药品制备说明更新的必要性，并同意执行。

经过日常商讨后，以下为最新的版本修订的部分,并在第48次专家会议上采纳:

部分：药品质量体系

第2部分：药品生产规范

第7部分：合同生产、检验及其他活动

第17部分：质量控制规范

总则

许可生产的药品应由持有相应许可证的制药企业生产。制药企业的生产活动一般应接受国家药品主管机构的定期检查。作为“认证体制”的一个重要组成部分，本GMP指南可作为对申请生产许可证的企业进行评估的GMP标准，也可作为对制药工厂进行检查的依据。此外，本指南亦可用作国家药品监督官员以及制药企业生产、质量管理人员的培训教材。

本GMP指南适用于成品药剂的工业化生产，包括医院药剂的大规模配制以及临床试验药品的制备。

下述规范可视为一般性指导原则，可作适当调整以满足特殊需要，但所用本GMP指南之外的方法对质量保证的有效性应经过验证。总体而言，本指南也不论述由国家有关法律管辖的生产人员的人身安全及环境保护问题。最近建议进行与的生产和人身安全的风险相关的危险性分析。但是，制药企业必须确保生产人员的安全，并采取措施确保对其环境不造成污染。

企业应尽可能使用WHO指定的非专利药品名称或其它的指定药品名称。

术语

下述定义只适用于本GMP指南中使用的术语；其它文章中，这些术语可能会另有它意。

活性原料药

系指药品生产中用于提供药理活性的某一物质或混合物。为了提供药理活性的物质或其他直接影响诊断,治疗,缓解,治疗或预防疾病或影响身体的结构和功能的成分。

气闸

系指设置于两个或数个房间之间(如不同洁净级别的房间之间)的具有两扇或多扇门的密封空间，其目的是为了对人或物出入其间时的气流进行控制。气闸可分别设计成人用和物用气闸。

授权人

国家监管机构认可的，职责在于确保成品的生产、检验和批准放行符合国家法律法规的要求。

批

系指经过一个或一系列加工过程而生产的具有均一性的一定数量的原料、包装材料或药品。必要时可将一个批分成若干小批，最后将其合并成一个质量均一的批。对于最终灭菌产品，批量的大小由最终灭菌器的容量决定。在连续生产工艺条件下，符合预期均一性要求的某一部分产品可以作为一批。批量可以为固定批量或一段时间的固定批量。

批号

数字和/或字母的某一特定组合，用于在标签、批记录、检验合格证上标识某一特定的批产品。

批记录

与一批待包装产品或成品生产(Manufacture)有关的所有文件，批记录含有批产品的历史情况以及与产品质量有关的环境条件。

待包装产品

尚未进行最终包装但已完成所有其它加工工序的产品。

校验

系指在规定条件下确定某一计量(特别是称重)、记录、控制仪器或系统所示计量值或某一物料的测量值与相应已知标准值之间关系的一整套作业活动。计量结果的合格限度应予明确。

洁净区

指环境中的尘粒和微生物污染必须加以控制的区域，洁净区的建造和使用应防止污染物的带入、产生和滞留。

一次交货

生产企业根据某一要求或定单而向需方一次提供的一定量的原料或药品。一次交货可由一个或多个包装或容器组成，也可包括多个批次。

污染

化学或微生物的意外引入，或在生产、包装或重新包装、贮存或运输过程中原料或半成品中引入异物。

关键工艺

可能造成药品质量变化的生产工艺过程。

交叉污染

生产过程中原料、中间产品或成品与其它原料或产品发生的污染。

成品药品

所有生产阶段(包括药品装入最终容器中后所进行的包装和贴签作业)均已完成的药品。

中间控制

为确保产品符合有关标准，在生产过程中所进行的检查以及对生产过程所进行的监控或必要的调节。环境或设备控制亦可视为中间控制的一部分。

中间产品

部分加工的产品，经过一些生产工序后方可成为待包装产品。

大容量注射剂

药液容量不低于100毫升的无菌注射剂。

生产(Manufacture)

包括物料和产品的采购，成品的生产、质量控制、审批、贮存和发运及有关控制作业在内的所有作业的总称。

制药企业

药品生产全过程中（包括生产、包装、重新包装、贴标和再贴标）至少进行其中一个步骤的企业。

产品许可证(产品许可证、注册证)

国家药政机构发放的法定文件，详细阐述药品的组成和处方，成品及其各个组份的法定标准或其它认可标准，以及药品的包装、标示和有效期。

工艺规程

阐述生产一定量的某一药品所必需的原料和包装材料的质量标准、处方、生产和控制方法以及注意事项的一份或一套文件，工艺规程还包括生产操作方法和中间控制。

主记录

用以记录批生产情况的一份或一套基准文件(即空白批记录)。

包装

待包装产品成为成品前必需经过的所有作业，包括灌装和贴签。无菌灌装一般不能视为包装的一部分，因为待包装产品系指置于内包装容器中(而不是最终包装容器中)的产品。

包装材料

系指用于药品包装的任何材料，包括印刷包装材料，但不包括用于集团装运的外包装材料。按是否将直接同药品相接触来分，包装材料可分为内包装材料和外包装材料。

药品

任何用于人体或人用食源性动物的成品药物制剂或进出口国家有关法规所管辖成品药物制剂的原料药。

生产加工(Production)

药品制备过程中，从原料的接收到加工、包装直至完工的所有有关作业。

确认

证明厂房、设施或设备能够正确运行并可达到预期结果的一系列活动。有时验证的意思可与确认意思相同。

质量保证见第一部分（6）

质量控制见第一部分（6）

质量部

独立于生产部门之外，行使QA和QC的职责。根据组织机构图的大小和规模，质量部可以以单独QA或QC或以个人或个体形式存在。

待验

等待合格、不合格或返工处理决定的原料、包装材料、中间产品、待包装产品或成品所处的物理隔离或其它有效隔离状态。

数额平衡

理论值与实际值间所进行的比较。

回收/混合(Recoveryorblending)

在指定生产阶段，将以前生产的数批合格产品(或重新蒸馏的溶剂及类似产品)的一部分或全部加至另一批中。包括从废料中去除杂质的以获得纯物质。

再加工

将某一生产工序生产的不符合质量标准的一批中间产品或待包装产品的一部分或全部，采用不同的生产工艺进行再加工，以符合预定的质量标准。生物制品的再加工过程是必要的,在这种情况下,需要经过验证和预先授权批准。

返工

在指定生产阶段，将一批不合格产品的一部分或全部进行再加工处理使之经过一次或多次作业后成为合格产品。返工一般不被批准授权。

标准

详细阐述药品生产中所用或所得物料或产品所必须符合的要求的文件。标准用作质量评价的依据。

标准操作规程(SOP)

经批准的用以指示作业的书面规程，一份SOP不一定专用于某一种产品或物料，而是具有通用性(如设备的操作、维护、清洗、验证，厂房的清洁，环境控制，取样和检查)。某些SOPs可用作产品基准记录和批生产记录的补充。

原料

药品生产中使用的符合既定质量要求的任何物料，但不包括包装材料。

验证

证明任何程序/方法、生产工艺、设备、物料、作业活动或系统确实能导致预期结果并进行系统化文件管理的一系列活动。

药品生产企业质量管理：哲理和基本要素

一般而言，制药工业的质量管理可以定义为确定并实施企业质量方针的管理职能，质量方针是由企业最高管理层正式发布并批准实施的企业质量总目标。质量管理的基本要素为：

∙合适的质量系统，包括组织机构、规程、工艺和资源；

∙高度确保产品(或服务)能够满足给定质量要求的系统化的一系列活动，这些活动的总和构成质量保证。

在一个组织内，质量保证可作为一种管理工具；在贸易时，质量保证也可为供应商树立良好的信誉。 分别从药品生产和供应的角度来看，质量管理可能会有不同的含义。质量系统一词很少使用，而质量保证通常却包括诸如组织机构、规程和工艺过程。质量保证、GMP和质量控制是质量管理中三个互有联系的方面，下面将一一加以叙述，目的旨在强调其相互关系及其对药品生产和质量控制的重要意义。

1.质量体系

1.1原则制药企业必须承担所生产药品的质量责任，确保其适用于预定的用途，符合产品许可证的要求，并不使患者承受安全、质量和疗效风险。达到这一质量目标是最高管理层的责任，但它要求制药企业内部各个部门及不同层次的人员以及供应商和承销商共同参与并承担各自的义务。为了确保达到这一目标，制药企业必须建立包括GMP及质量控制在内的综合性质量保证系统。

1.2高级管理者的最终责任是确保有效的质量保证系统能够执行到位、资源配备充足、人员的职责在整个组织机构中明确定义和执行。高级管理者的领导、参与药品质量保证系统是必要的。

1.3“质量保证”是一个广义的概念，包括影响产品质量的所有个别或综合因素。质量保证是指为确保产品符合预定质量要求而采取的所有计划与活动的总和。因此，质量保证包含GMP以及GMP以外的其它要素，如产品的设计和开发。

1.4GMP适用于药品生产的生命周期，包括临床实验阶段,技术转让、商业生产直到产品退市。药品质量保证系统可以扩展到药品研发阶段,并能促进药物的创新和持续改进,加强医药开发和生产活动间的联系。质量保证系统的各个组成部分均应配备称职的工作人员以及足够的场所、设备和设施。

1.5药品生产质量保证系统应确保：

a)产品的实现通过药物研发、注册批准、计划、贯彻、维护和持续性改进，已符合药品的质量属性。

b)产品和工艺知识在药品的整个生命周期都应受控管理。

c)药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规(如GLP和GCP)的要求；

d)以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求；

e)以书面形式明确管理职责；

f)制订系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材料正确无误；

g)对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括其它中间控制、校验和验证；

h)按既定规程正确地加工处理和检查成品药品；

i)未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市；

j)采取措施确保外包活动管理到位；

k)有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量在整个有效期内保持不变；

l)已制订自检和/或质量审核规程，定期审评质量保证系统的有效性和适用性。

m)产品和工艺定期监测，在批放行及偏差调查时应考虑质量监测结果，并定期回顾CAPA对预防未来偏差发生的有效性。

n)变更的评估及批准要到位；在变更前要考虑变更符合法律法规，变更部分被监管部门批准。变更执行后，要评价是否实现质量目标并对产品质量是否造成不良影响。

o)对药品的质量进行定期回顾，来验证工艺的稳定性，并确认是否需要改善工艺。

p)应当建立质量控制状态，状态的维持通过对工艺性能和产品质量开发和使用有效的监控和控制措施来实现。

q)通过与工艺及产品的知识现有水平相一致的质量升级，对设施进行持续性改进。

r)应具有质量风险管理体系。

s)偏差、产品缺陷及其他问题应被上报、调查和记录。调查过程中应进行一定水平的根本原因分析。确认最大可能原因并采取CAPA。CAPA的有效性应进行定期监测。

1.6应定期进行管理评审，评审需高层管理员参与，评审内容为药物质量体系对是否需要进行产品、工艺、系统本身改进的判别具有可操作性。除非有其他证明，否则至少每年进行一次。

1.7质量管理体系应在文件中明确定义。应建立质量手册或其它类似文件，文件中应对质量管理体系进行描述包括管理责任。

质量风险管理

1.8质量风险管理是一个对药物质量风险进行评估、控制、沟通和审

核的系统化过程。风险管理可采用前瞻或回顾的方式。

1.9质量风险管理应确保;

-—质量风险评价应基于科学的理论知识、对工艺过程的了解程度以及最终目为保护患者之上。

——质量风险过程的形式和文件应与风险水平相适应。

产品质量回顾

1.10应对药物质量进行定期、周期或连续性质量回顾，回顾药物包括仅用于出口产品，以确认其工艺和流程稳定可靠程度，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现出现的不良趋势，从而确定出对产品及工艺、控制过程进行改进的必要性和改进的方法。这种回顾需每年进行，并以文件的形式被记录，年度回顾应至少包括：

a)应对用于产品生产的起始物料及包装材料，特别是新开供应商的物料、活性物质供应链的可追溯性进行回顾

b）回顾关键工艺过程控制、成品检验结果

c）回顾所有不符合质量标准的不合格品及原因调查

d)回顾重大偏差或不符合事件及其调查报告，以及采取的CAPA

e）回顾工艺和分析方法的变更

f）回顾企业已提交/获得批准/被拒绝的上市许可档案变更

g）产品的稳定性实验结果和任何不良趋势

h）回顾与产品质量相关的退货、投诉和召回情况以及对其的调查

i）产品工艺或设备的其他纠正措施

j）上市后档案的递交及其档案变更

k)相关设施设备的验证状态，如蒸汽、空调净化系统、水系统、和压缩空气系统。

l）技术协议及其定期更新

生产商不同于销售商应对回顾和评估结果进行评价，来判定是否采取CAPA或再验证，在现有的质量管理体系中。CAPA应按照文件规定及时有效的完成。应对持续性管理和回顾建立流程，并通过自检检查这些流程的有效性。可按照产品的不同类型分组回顾，如固体制剂、液体剂型或无菌产品。销售商不是生厂商，各方应建立技术协议，并在质量回顾中明确各方职责。受权人包括上市许可人负责最后的批证明，应确保质量回顾及时进行并真实、正确。

2.药品生产质量管理规范(GMP)

2.1GMP是质量保证的一部分，GMP旨在确保企业连续一致地进行药品的生产和控制以使药品符合预定质量标准，并满足产品许可证、临床试验许可的要求。GMP涉及生产车间和QC两个部分。GMP的主要目的是为了降低生产过程内部固有的风险，以确保药物的质量、安全和有效。GMP要求：

（a）所有的生产工艺都明确规定，根据科学知识、经验进行风险回顾、系统地审核，表明具有稳定地生产出符合质量标准要求的药品的能力；

（b）进行确认和验证；

（c）提供所有必要的资源，包括：

（i）合格和经过培训的人员；

（ii）足够的厂房和空间；

(iii)适当的设备和设施；

（iv）合适的物料，容器和标签；

（v）得到批准的程序和指令；

（vi）适当的储存和运输

（vii）具有过程控制（中控）的足够人员，实验室和设备

（d）指令和规程用明确无歧义的语言书写，特定地应用于所提供的设施；

（e）操作者经过培训能正确地执行规程；

（f）生产过程应记录（手写和/或仪器记录），表明已经真实地执行了规程和指令所规定的所有工序，达到了产品预期的质量和数量；任何重大偏差都经过完整记录和调查。

（g）涵盖生产和销售，使得批次生产的完整历史可追溯的记录，应当以可理解，可获得的方式保存；

（h）适当的保存和销售使产品风险降到最低；

（i）具有召回销售或供应的产品批次的系统；

（j）调查已售出产品的投诉，查明造成质量缺陷的原因，对有质量缺陷的产品采取适当措施防止再次发生质量问题。

3.消毒和卫生

3.1严格的消毒和卫生应当应用于药品生产的每个方面。消毒和卫生的范围包括人员，厂房，设备和仪器，生产物料和容器，清洗和消毒产品以及所有可能成为产品污染源的因素。应当通过一个整体的全面的消毒和卫生计划，排除潜在污染源。（人员卫生：参见11节，消毒：参见12节，“厂房”）

4.确认和验证

4.1根据GMP，每个制药企业都应当明确确认和验证的要求，证明其特殊操作的关键方面受到了控制。

4.2一个企业的确认和验证计划的关键点应当明确规定并且记录在验证主计划中。

4.3确认和验证应当建立并提供文件证明：

（a）厂房，辅助设施，设备和工艺的设计都符合GMP要求（设计确认或DQ）；

（b）厂房，辅助设施和设备的建设和安装与其设计标准一致（安装确认或IQ）；

（c）厂房，辅助设施和设备按照其设计标准运行/操作（操作确认或OQ）；

（d）某个特定工艺将持续稳定地生产出符合预设标准和质量属性的产品（工艺验证或PV，也称为性能确认或PQ）。

4.1根据GMP，每个制药企业都应当明确确认和验证的要求，证明其特殊操作的关键方面受到了控制。

4.2一个企业的确认和验证计划的关键点应当明确规定并且记录在验证主计划中。

4.3确认和验证应当建立并提供文件证明：

（a）厂房，辅助设施，设备和工艺的设计都符合GMP要求（设计确认或DQ）；

（b）厂房，辅助设施和设备的建设和安装与其设计标准一致（安装确认或IQ）；

（c）厂房，辅助设施和设备按照其设计标准运行/操作（操作确认或OQ）；

（d）某个特定工艺将持续稳定地生产出符合预设标准和质量属性的产品（工艺验证或PV，也称为性能确认或PQ）。

4.4操作的任何方面，包括厂房，设施，设备或工艺的重大变动（有可能直接或间接影响产品质量的）需要进行确认或验证。

4.5确认和验证不应当看做一劳永逸的活动。在首次执行后应当有一份基于年度审核的持续计划。

4.6应当在公司相关的文件（例如质量手则或验证主计划）中承诺将持续维持验证状态。

4.7应明确规定执行验证的职责。

4.8验证研究是GMP中必需的部分，应当根据既定和批准的方案执行。

4.9应当制定并保存一份记录总结结果和结论的书面报告。

4.10工艺和规程应当建立在验证所得的结果上。

4.11对分析方法，自动化系统和清洗规程给予特别关注是十分重要的。

5.投诉

5.1原则

应当根据书面程序对所有投诉以及表明产品具有潜在缺陷的信息进行仔细审核并采取整改措施。

5.2应当指派专人及充分的协助人员负责处理投诉和决定采取措施，如果该负责人不是受权人，则后者应了解任何投诉，调查或召回事项。

5.3如果投诉表明可能存在产品缺陷，应当有书面程序描述将采取的行动，包括考虑召回。

5.4应特别注意确定某投诉是否是由于假药造成。

5.5对于任何关于产品缺陷的投诉应当详细记录所有的原始材料并且进行彻底调查。通常由负责质量控制的人员审核所进行的调查。

5.6如果发现或怀疑一批产品存在缺陷，应考虑是否检查其他批次以判断它们是否受到影响。尤其需要调查可能含有问题批次返工产品的批次。

5.7对投诉进行调查和评估后，必要时进行适当的跟踪，包括产品召回。

5.8对投诉所做的所有决定和采取的措施都应当记录并在相关批记录中体现。

5.9应定期回顾投诉报告，找出需要关注的并能合理解释召回已上市产品的原因的特殊或反复出现的问题。

5.10如果企业考虑对可能的生产失误，产品变质，假药或任何其他严重的产品质量问题采取行动，应当告知监管当局。

6.产品召回

6.1原则

应当有一个能够及时有效地从市场上召回已知或怀疑存在缺陷的产品的系统。

6.2应由受权人负责执行和协调召回。应有足够人员协助他/她，以一定的紧迫度处理召回各方面的问题。

6.3对于组织任何召回活动，应有既定书面程序，且应定期回顾和更新。应能够在销售链中迅速发起符合要求级别的召回活动。

6.4在书面程序中应有说明指示将已召回的产品（等待最终决定）存放在安全隔离区。

6.5如果由于产品存在或怀疑有缺陷而即将召回，应立即通知产品销售至的所有国家的管理当局。

6.6受权人应能随时获得销售记录，上面包含关于批发商和直接供应商的详细信息（对于出口的产品，应包括临床试验样品和医用样品的接收人/方），以便进行有效的产品召回。

6.7产品召回的进展情况应当受到监控和进行记录。记录应包括产品的处理方式。应发布一项最终报告，包括已销售和回收的产品数量之间的平衡。

6.8应当时常检查和评估实施召回的效果。

7.合同生产、检验及其他

7.1原则

GMP范围内的合同生产、检验和其他活动必需正确定义，同意和控制，避免产生误解，这些误解将造成产品，操作或检验达不到满意的质量。

一般要求

7.2合同生产和检验的所有安排，包括在技术上或其他安排上提出的变化都应当符合该产品上市许可的要求。

7.3合同应允许委托方对受托方或分包商的设施及活动进行审计。

7.4如果是合同检验，必须按照GMP及上市许可的要求由受权人进行最终批准放行。

委托方

7.5委托方的质量管理系统应包括对所有外包活动的控制和评价。委托方负责评估受托方顺利进行所要求的工作或测试的能力，批准合同所规定的活动，以合同的方式确保本指南上的GMP原则得到了遵守。

7.6委托方应向受托方提供所有必需的信息，使受托方能按照上市许可及任何其他法定要求正确地进行操作。委托方应当确保受托方充分了解与产品，操作或检验相关的问题，这些问题有可能对厂房，设备，人员，其他材料或其他产品造成危害。

7.7委托方应回呼和评估所有外包活动相关的记录和结果，并确保受托方提供的按GMP加工处理的产品和物料符合其质量标准，或者产品经上市许可并由受权人批准放行。

7.8委托方应监视和审查受托方的绩效，包括任何需要改进的实现及其有效性。

7.9委托方有责任确保受托方明白其活动会受到官方的检查。

受托方

7.10受托方应有足够的厂房，设备，知识，经验和合格人员圆满完成委托方的订货生产。合同生产只能由持有生产许可证的生产商进行。

7.11受托方在未得到委托方的评估和批准之前不能将任何通过合同委托给他/她的工作移交给第三方。受托方和第三方之间所做的任何安排，包括对第三方的适用性评估，都应当确保生产和检验信息可以按照与原委托方和受托方之间相同的方式获得。

7.12受托方应当避免任何可能对为受托方生产和/或检验的产品的质量产生不良影响的活动。

合同

7.13委托方和受托方之间必须有书面合同清楚地确定与外包活动或技术协议本身相联系的每一方的责任、涉及的产品和操作、沟通过程。

7.14合同必须明确说明受权人（在放行每个批次进行销售，或发行检验报告单时）以何种方式履行他/她的所有职责，确保并检查每批产品都按照上市许可证的要求进行生产。

7.15合同的技术方面需由适当了解制药技术，检验和GMP知识的合格人员制定（起草）。

7.16所有生产和检验的安排必须符合上市许可证的标准并且经双方同意。

7.17合同须明确描述合同活动的责任人，包括知识管理、技术转让、供应商链、分包、检验和放行物料，进行生产和质量控制，包括过程控制；由谁负责取样和检验。如果是合同检验，合同应说明受托方是否应在生产商的厂房里取样。

7.18生产，检验，销售记录和对照样品应当由委托方保存，或提供给委托方。如果收到投诉或怀疑产品有缺陷或怀疑为假药或化验结果伪造，任何与评定产品质量相关的记录都必须提供给委托方，并且在其缺陷/召回程序中详细说明。

7.19如果起始物料，中间体，半成品和成品不合格/被拒收，合同应描述对这些物料的处理方法。同样，如果合同检验表明所检产品必须拒收，合同里也须描述应遵循的程序。

8.自检和质量审计

8.1原则

自检的目的是评估生产商在生产和质量控制各方面是否符合GMP要求。应设计自检计划，检查执行GMP的不足之处，建议必要的整改措施。应当定期进行自检，此外可能还需在特殊情况进行，例如发生了产品召回或反复拒收，或卫生当局通告将进行检查时。负责自检的队伍应包括能够客观评价GMP实施的人员。所有整改建议都应当实施。自检程序应当以文件形式记录，并且应当有一个有效的跟踪/随访计划。

自检项目

8.2自检应当建立书面说明，提出最低和统一标准的要求。包括关于GMP要求的问卷调查，至少涵盖下列条目：

（a）人员；

（b）厂房，包括人员设施；

（c）建筑和设备的维护；

（d）起始物料和成品的储存；

（e）设备；

（f）生产和过程控制；

（g）质量控制；

（h）文件；

（i）消毒和卫生；

（j）验证和再验证计划；

（k）仪器或测量系统的校验；

（l）产品召回的规程；

（m）投诉管理；

（n）标签控制；

（o）以前自检的结果及采取的整改措施。

自检队伍

8.3管理层应指定一个自检队伍，包括各个领域的并且熟悉GMP的专门人员。队伍人员可以从公司内部或外部指派。

自检的频次

8.4进行自检的频次取决于企业的要求，但最好能一年至少进行一次。自检频次应当在规程中说明。

自检报告

8.5自检完成后应当编写自检报告。报告应当包括：

（a）自检结果；

（b）评估和结论；

（c）整改建议；

跟踪措施

8.6应具备一份有效的跟踪计划。根据需要，企业管理层应当评估自检报告以及整改措施。

质量审计

8.7进行自检后再补充一次质量审计将十分有益。质量审计包括检查和评估整个或部分质量体系，目的是得到改进。质量审计通常由外部或独立的专家队伍或由管理层（以此为目的）指派的队伍进行。这样的审计也可以延伸到供应商和合同签订者（见第七章，“合同生产和检验”）。

供应商审计和批准

8.8负责质量控制的人员应协同其他相关部门负责批准供应商，这些供应商应当能够可靠地提供符合既定质量标准的起始物料和包装材料。

8.9在批准供应商，把其纳入合格供应商列表或质量标准之前，应当对其进行评估。评估应考虑供应商的历史及将提供的物料的性质。如果要求进行审计，审计要确定供应商是否能符合GMP标准。

9.人员

9.1原则

建立和保持完善的质量保证体系，正确生产和控制药品以及原料药均取决于人员。因此，必须有足够的合格人员完成生产商负责的各项工作。应明确规定个人职责，得到相关人员的理解，且作为书面描述进行记录。

一般要求

9.2生产商应当有具备必需资质和实践经验的足够人员。个人承担的责任不应太宽泛，以免给质量造成风险。

9.3所有的负责人都应当承担其（成文的）具体责任，应具有充分的职权来履行其职责。他们的职责可以交由指定的有完善资质水平的人员代理。实行GMP的相关人员的职责不应当有空缺或无法解释的重叠。生产商应当具备组织机构图。

9.4所有的人员都应当了解与其相关的GMP的原则，并且接受与其需要相关的初次和持续培训，包括卫生指导。应激励所有人员支持高质量标准的建立和维持。

9.5应当采取措施防止未经授权的人员进入生产，储存和质量控制区域。不在这些区域工作的人员不应将上述区域作为出入通道。

关键人员

9.6关键人员包括生产负责人，质量控制负责人以及受权人。质量部典型由QA和QC组成。在一些情况下，可以合为一个部门。受权人可以负责QA或QC一个或两个部门。通常关键职位的人员都是全职人员。生产负责人和质量控制负责人应当互相独立。在大的机构中，可能需要授权某些功能的代理；然而有些职责不能被代理。

9.7负责监督药品生产和质量控制的关键人员应当具备国家法律要求的专业背景资质和实践经验。他们的教育背景应包括下列学科的适当结合：

（a）化学（分析或有机化学）或生物化学；

（b）化学工程；

（c）微生物学；

（d）制药科学和技术；

（e）药理学和毒理学；

（f）生理学；

（g）其他相关学科。

他们也应具备充分的药品生产和质量保证方面的实践经验。为获取这些经验，可能需要一段准备时间，在这期间他们要在专业向导的指导下履行他们的职责。专门人员的教育背景和实践经验使得他们，在基于对科学原理的运用和对在药品生产和质量控制中遇到的实际问题的理解上，能够做出独立的专业的决策。

9.8生产负责人和质量控制负责人通常分担，或共同承担与质量相关的职责。根据国家法规，这些职责包括：

（a）书面程序及其他文件的授权，包括修改；

（b）生产环境的监督和控制；

（c）工厂卫生；

（d）工艺验证和分析仪器的校验；

（e）培训，包括质量保证的应用和原则；

（f）对供应商原料的批准和监控；

（g）对合同生产商的批准和监控；

（h）对原料和产品的储存条件的指定和监控；

（i）执行和评估过程控制；

（j）记录保留；

（k）监控是否符合GMP要求；

（l）检查，调查和取样，目的是监控可能影响产品质量的因素。

9.9生产部门负责人通常承担下述责任：

（a）确保产品根据适当的文件进行生产和储存，以求达到质量要求；

（b）批准生产操作方面的指令，包括过程控制，并且确保指令被严格执行；

（c）确保评估了生产记录，并由指定人员签署。

（d）检查生产部门，厂房和设备的维护情况；

（e）确保进行了适当的工艺验证和检验仪器校验，做了记录且具备相关报告；

（f）确保对生产人员进行了所要求的入职和持续培训，能根据需要适应工作。

9.10质量控制部门负责人通常承担以下职责：

（a）根据质量标准，批准或拒收起始物料，包装材料，中间体，半成品和成品。

（b）评估批记录；

（c）确保进行了所有必需的检测；

（d）批准取样指令，质量标准，试验方法和其他质量控制规程；

（e）根据合同批准和监控检验；

（f）检查生产部门，厂房和设备的维护情况；

（g）确保进行了适当的验证，包括检验程序，检测仪器检验的验证；

（h）确保对质量控制人员进行了所要求的入职和持续的培训，能根据需要适应工作。

（i）质量体系的建立、完善和维护

（j）监督定期的内部审计或自检

（k）参加供应商审计

（l）参加验证计划

质量控制的其他责任概括在17.3和17.4章节中。

9.11受权人负责保证成品的质量符合技术或法规要求，批准放行成品进行销售。

9.12应该对成品所有相关因素进行评估,包括生产条件,过程检验结果,生产文件(包括包装),成品质量标准,最终包装的检查。

9.13没有未经质量受权人批准放行而销售的产品。某些国家的法律要求批放行由质量受权人和生产受权人共同完成。

9.14负责批准批次放行的人需保证下列要求的实行：

（a）相关批次的产品符合上市许可证和生产许可证的要求；

（b）遵守WHO指南上的GMP原则和指导；

（c）主要的生产和检验工艺，如果不相同的话，经过验证；

（d）进行了所有必需的审核和检验，考虑生产条件和生产记录；

（e）产品放行前，任何生产或质量控制中计划内的变更或偏差都按照规定好的报告系统进行了通报。这些变更可能需要向药品管理当局通报并获得批准。

（f）对计划内的变更和偏差适当地进行（或启动）补充的取样，检查，检验及审核；

（g）所有必需的生产和质量控制文件都已完成且由受过适当培训的监管人签署；

（h）由有经验且受过培训的人员进行适当的审计，自检和抽查；

（i）得到了质量控制负责人批准；

（j）考虑了所有相关的因素，包括审核了与产出批不直接相关的因素（例如来自普通投料的产出批次的小批号，与连续生产相关的因素）。

9.15批准放行完成批次或成品的职责可以交由有适当资质和经验的人代理，代理人将按照批准的规程放行产品。这通常由质量保证部门通过批次审核的方式进行。

10.培训

10.1生产商应当按照要求，根据书面计划向所有在生产区或质量控制实验室工作的人员（包括技术人员，维修人员和清洁人员），以及其他人员提供培训。

10.2除了GMP理论和实践方面的基本培训，新进员工还应接受与其指定的工作职责相关的培训。同时也应提供持续性培训并定期评估实际效果。应具备经批准的培训计划，保留培训记录。

10.3对在污染物会造成危害的区域（例如洁净区或处理高活性，剧毒，传染性或致敏性物料的区域）工作的人员应当给予特别培训。

10.4在培训中应当充分讨论质量保证的概念以及所有帮助理解和执行质量保证的措施。

10.5参观者或未经培训的人员最好不要带入生产区和质量控制区域。如果不可避免，应事先告知他们相关信息（尤其关于人员卫生），给予防护性着装并密切监督。

10.6顾问和合同工应具备与其所提供的服务相符的资质。资质证明应包括在培训记录中。

11.人员卫生

11.1在上岗前和在职期间，所有人员都应当进行体检。从事目视检查的人员应定期检查视力。

11.2应对所有人员进行个人卫生方面的培训。所有与生产工艺相关的人员都应当具备高度的人员卫生。特别在进入生产区之前要求人员洗手。为此可挂牌标示，使人员看到说明。

11.3任何时候，任何出现疾病或体表伤口（可能对产品质量产生不良影响）的人员，不允许加工处理起始物料，包装材料，中控材料或药物成品，直到病情/伤情不再造成风险。

11.4应指导并鼓励所有员工，在出现任何可能对产品造成不良影响的情况（与工厂，设备或人员相关）时，向他们的上级报告。

11.5应避免操作人员的手与起始物料，内包材料，中间体或带包装产品直接接触。

11.6为确保产品不受污染，人员应穿戴与其职责相符的着装，包括适当的头套。使用过的衣物，如果可以再次使用，应当存放在独立的密封容器中，直到进行了适当的清洗，以及必要的消毒或灭菌。

11.7禁止在生产区，实验室和储存区，或任何其他可能对产品质量造成不良影响的区域吸烟，饮食，饮水，咀嚼，以及存放植物，食物，饮料，烟草制品和个人药品。

11.8个人卫生规程包括防护性衣物的使用应当应用于所有进入生产区的人员，不论是临时工，全职职工还是非职工，例如委托方的职员，参观人员，高级管理人员以及检查人员。

12.厂房

12.1原则

厂房的选址，设计，建设，调整和维修必须符合将要进行的生产操作。

一般要求

12.2厂房的布局和设计必须将失误的风险降到最低，能允许有效的清洁和维修，避免交叉污染，积尘或积灰，以及任何影响产品质量的因素。

12.3当产生粉尘时（例如粉剂的取样，称量，混合处理和包装），应采取措施避免交叉污染，便于清洗。

12.4厂房所处的环境，在结合考虑保护生产工艺的措施时，对物料或产品造成污染的风险最小。

12.5应当合理设计和建造用于生产成品的厂房以便保持良好的卫生环境。

12.6厂房应当仔细维护，应保证维修工作不会对产品质量造成危害。

12.7厂房应当按照详细的书面规程进行清洁，必要时进行消毒。应保持记录。

12.8应有恰当的供电，照明，温度，湿度和通风，以便不会直接或间接地对在生产和储存过程中的药品或者设备的功能产生不良影响。

12.9厂房的设计与配备应能最大限度防止昆虫，鸟类或其他动物的进入。应有规程用于鼠害控制。

12.10厂房设计应保证合理的人流和物流。

辅助区

12.11休息区和茶点室应与生产和控制区分离。

12.12更衣和存衣，洗涤和盥洗设施应便于使用且与使用人数相适合。卫生间不应与生产或储存区直接相连。

12.13如果可能，维修场所应与生产区分离。当零部件和工具存放在生产区内时，应当将其保存在专门用于存放的房间或锁柜里。

12.14动物房应当完全与其他区域分离，有单独的入口（动物通道）和空气处理设施。

储存区

12.15储存区应有足够的空间，允许有序地存放各种物料和产品，适当分离和隔离：起始物料和包装材料，中间体，半成品和成品，待验产品和放行，拒收，退回或召回的产品。

12.16储存区应设计或调整，保证良好的储存条件。特别是，储存区应当清洁，干燥，照明充分，维持在可接受的温度限制之内。当需要特殊的储存条件时（例如温度，湿度），应适当提供，控制，监控和记录。

12.17接收和分发间应分离，防止物料和产品受气候影响。必要时，接受区的设计和配备应允许在存储前清洗盛放来料的容器。

12.18当在仓库独立的区域确定了待验状态，这些区域必须明确标注，只有经授权的人才能进入。任何代替待验的系统都应当有同样的安全措施。

12.19应该对拒收，召回或退回的物料或产品进行隔离。

12.20高活性和放射性物料，麻醉药，其他危险药品，以及有滥用，起火或爆炸风险的物质应当储存在安全有保障的区域。

12.21打印的包装材料与药品标签一致十分重要，应特别关注这些物料的取样以及安全存放。

12.22通常应在独立的取样区对起始物料进行取样。（如果在储存区取样，应当以能够防止污染和交叉污染的方式进行。）

称量区

12.23应当在专门设计（例如防尘）的独立称量区称量起始物料以及通过称量估算产率。这些区域可以是储存区或生产区的一部分。

生产区

12.24为减少各种交叉污染的风险，专用和独立设施用于特定药品的生产，例如高致敏性物料（如青霉素）或生物制剂（如活微生物）。高活性产品的生产，例如抗体、激素、细胞因子和某些非药物产品，不应在相同的设施上生产。特殊情况下，采取特定的预防措施和必要的验证（包括清洁验证），可接受在同一设施上进行连续生产。不能在生产药品的厂房里生产杀虫剂，除草剂等有毒物品。

12.25厂房的布局最好能允许生产以合理的，与操作顺序一致的顺序进行，并符合洁净度要求。

12.26操作和加工储存的空间应能允许有序合理地摆放设备和物料，降低不同药品及其成分混淆的风险，避免交叉污染，减少任何生产或控制步骤的省略或错误操作。

12.27当起始物料和包装材料，中间体或半成品暴露在环境中时，厂房内表面（墙壁，地板和天花板）应该平整无裂缝和接头间隙，不脱落颗粒物，应便于有效清洗和必要的消毒。

12.28管道，灯具，通风处及其他设施的设计和安装应当避免造成不易清洁的凹槽。应尽可能从生产区的外部达到维修目的。

12.29排水管尺寸应足够大，设计和安装应能防止回流。尽量避免使用开口水槽，如确实必要，应当较浅，易于清洗和消毒。

12.30生产区应有足够通风，空气控制设备（包括过滤设备应有足够水平，防止污染和交叉污染，同时控制温度，如果必要，控制湿度），与产品处理、操作和外部环境相适应。生产和非生产期间这些区域应定期监测，确保符合设计规范。

12.31应该专门设计和布局医药产品的包装场所,以避免混合,污染或交叉污染。

12.32生产区应有充足的照明，特别是进行外观在线检查的区域。

质量控制区

12.33QC实验室应与生产区分开。生物、微生物或放射性同位素检测方法的区域应彼此分开。

12.34QC实验室应设计应适于其内部将进行的操作。应有充足的空间避免交叉污染。应有足够的储存区域用于样品、对照品（如必要，冷藏），溶剂、试剂和记录。

12.35实验室的设计应该考虑使用合适的建筑材料，通风，防烟尘。实验室和生产区送风应分开。生物实验室，微生物实验室和放射性同位素实验室应当有独立的空气处理系统及其他设备。

12.36为防止仪器震动，受潮或受其他外部因素干扰，或者有分开放置仪器的必要时，可能需要一个独立的房间存放仪器。

13设备

13.1设备的放置、设计、安装、改造和维护必须符合预定用途。设备布置和设计的目的应是降低失误的风险，并允许有效的清洁和维护，避免交叉污染,灰尘，积聚灰尘和对产品质量的任何不利影响。

13.2设备的安装应以减少出错或污染的风险的方式安装。

13.3固定的管道工程应清楚标注内容物，适用时要标明流向。

13.4所有辅助管道和设备应充分标记，应特别注意不可互换的管道连接或危险气体和液体的管道接头。

13.5生产和质量控制操作中应具备天平及其他有适当量程和精密度的测量设备，这些设备应按计划进行校验。

13.6生产设备应按计划进行彻底清洁。

13.7实验室设备及仪器应适用于检验程序的需要。

13.8洗涤，清洁和干燥设备的选用应不造成污染源。

13.9生产设备不能对产品造成任何危害。生产设备与产品接触的部分必须无反应活性，不可吸收或非添加剂，以免影响产品质量。

13.10有缺陷/不合格的设备应从生产区和质量控制区搬离。如不能搬离，应清楚标注缺陷，防止使用。

13.11适当时应使用密闭的设备。当使用敞口设备或设备被打开时，应采取措施减少污染。

13.12在生产不同药品时，非专用设备应按照验证过的清洗程序进行清洗，防止交叉污染。

13.13应保存关键设备和辅助系统的最新图纸。

14.物料

14.1原则

制药企业的主要目的是将各种物料（起始物料和包装材料）生产成供患者使用的药物成品。

14.2物料包括起始物料，包装材料，燃气，溶剂，工艺助剂，试剂和贴签材料。

一般要求

14.3用于设备清洗，润滑以及防虫等操作的物料不应与产品直接接触。这些物料应尽可能有适当的级别（例如食品级）以减少对健康造成危险。

14.4所有来料和成品接收或加工处理后需马上隔离待验，直到得到放行进行使用或销售。

14.5所有物料和产品都应在生产商设定的适当条件下存放，按照有序的，先到期先发出（先入先出）的原则进行批次隔离和库存周转。

14.6制药用水需适用于其预期用途。

起始物料

14.7起始物料的采购是一项重要的工作，应当由对产品和供应商熟知的人员进行。

14.8起始物料只能买自合格供应商，可能的话直接向生产者购买。建议与供应商讨论生产商制定的起始物料的质量标准。对涉及的起始物料的生产和质量控制的所有关键方面，包括加工，贴签和包装材料的要求以及投诉和拒收规程，生产商和供应商之间以合同的方式达成协议是十分有益的。

14.9对每批货物，至少要检查容器包装完整和密封性，订货单，提货单，以及供应商标签之间的一致性。

14.10所有来料都应确认货物与订单一致。必要时需清洗容器并用标签标注，如有要求，需标注指定信息。当容器上加贴其他标签时，原始信息不能丢失。

14.11容器破损或任何其他可能影响物料质量的问题都应当记录下来并报告给质量控制部门做调查。

14.12如果一次分发的物料由几个不同批次组成，则每一批都应单独取样，检验和放行。

14.13储存区内的起始物料应正确标注。标签应至少包括以下信息：

（a）产品的指定名称及内部编码（如相关）；

（b）供应商编制的批号以及接收后制造商的控制号或批号（如果具备），应进行记录以确保可溯性。

（c）内容物的状态（例如待验，检验，放行，拒收，退货，召回）；

（d）适当时，失效期或必要的复测期。当使用经充分验证的计算机化存储系统时，标签上不必显示上述所有信息。

14.14必须有适当的规程和措施确保每个起始物料容器上清晰标注内容物。取过样的原料药容器应加以标识。

14.15只有经质量控制部门放行并在效期内的起始物料才能被使用。

14.16起始物料须由指定的人员按照书面规程进行分配/配料，确保正确物料得到精确称量或测量，装入洁净并正确标注的容器内。

14.17须分别审核每件分配/配好的物料及其重量或体积，并记录审核结果。

14.18每批成品的配料须集中放置并显着标注是该批产品的配料。

包装材料

14.19内包材料和印刷包装材料的采购，处理和控制应与起始物料相同。

14.20应特别关注印刷包装材料。须在安全条件下存放，避免被非受权人员取得。尽可能使用卷轴标签。剪下的标签或其他零散印刷材料应在单独且密闭的容器中保存和运输，避免混淆。包装材料只能由指定人员按照批准的书面规程发放使用。

14.21每批印刷材料或内包材料都应给定一个特别参照码或识别码。

14.22过期或作废的内包材料或印刷包装材料应销毁并记录处理情况。

14.23所有待用产品和包装材料在发放包装部门时都须审查数量，性质及是否符合包装说明。

中间体和半成品

14.24中间体和半成品应在适宜的条件下保存。

14.25购买的中间体和半成品在接收时应将其视为起始物料进行处理。

成品

14.26成品最终放行前应隔离存放（待验），放行后应作为可用存货保存在生产商规定的条件下。

14.27成品的评估以及放行产品用于销售必需的文件在第17部分，“质量控制规范”中有述。

不合格，回收，返工和重新加工的物料

14.28不合格物料和产品应清楚标注并单独存放在限制区。应及时退回供应商，或适当时返工或销毁。不论采取什么措施都应得到受权人的批准并做记录。

14.29不合格产品重新加工或回收应是例外情况。只有当进行了风险评估，确定产品的质量没有受到影响，符合质量标准，按照规定的经审定的程序处理时才能进行。需保存重新加工或回收处理的记录。

14.30当将符合质量要求的全部或部分早期批次产品在规定的生产阶段引入到相同产品的一批中时，需事先获得批准。回收工作需在进行风险评估（包括任何可能影响产品效期的因素）后按照规定的程序进行。回收情况需做记录。

14.31质量控制部门需考虑对返工，再加工产品或合并了回收产品的的成品做补充检验的必要。

召回的产品

14.32召回的产品应标注，单独存放在安全的区域，直到决定处理方式。应尽快做出决定。

退货

14.33从市场上退回的产品应销毁，除非能确定其质量合格；只有当质量控制部门按照书面程序严格评估后，才能考虑放行或重新贴签，或其他处理办法。评估应考虑产品性质，所需的特殊储存条件，产品状况和历史，以及放行到收回的时间间隔。如果对产品质量有任何疑问，则不适合重新放行或重新使用。应适当记录所采取的措施。

试剂和培养基

14.34试剂和培养基的接收和制备应有记录。

14.35在实验室配制的试剂应遵照书面规程配制，并适当贴签。标签应标明试剂浓度，标准化因子，保质期，进行再次标定的日期，以及储存条件。标签应由制备试剂的人员签名和注明日期。

14.36每次制备和使用时都应用阳性和阴性对照来确定培养基的适应性。阳性对照中的接种量应适合于所需灵敏度。

参考标准品

14.37如果存在官方标准品，应作为首选。

14.38官方标准品只能用于相关专着中描述的目的。

14.39生产者制备的标准品应按与官方标准品相同的方式进行检验，放行和储存。应存放在安全区域，由指定人员负责。

14.40二级标准或工作标准应通过适当的检测和定期的审核来设定，确保标准化。

14.41对标准品应适当标注，标签至少包括以下信息：

（a）物料名称；

（b）批号和控制号；

（c）制备日期；

（d）保质期；

（e）效力；

（f）储存条件。

14.42所有内部标准品都应参照标准品（如果具备）进行初次标定，此后应定期进行标定。

14.43所有标准品的储存和使用方式都不能对其质量产生负面影响。

废品

14.44应制定规范，正确安全地存放等待处理的废品。根据国家法律要求，有毒物质和易燃物应存放在合理设计的隔离的密封柜里。

14.45不得积聚废品。应收集到合适的容器中，转移到室外收集点，定期经常以卫生，安全的方式处理。

其他

14.46灭鼠剂，杀虫剂，烟熏剂和消毒剂不得污染设备，起始物料，包装材料，中间材料或成品。

15.文件

15.1原则

完善的文件是质量保证系统的关键，应涵盖GMP的所有方面。目的是规定所有物料的质量标准和规程，生产和质量控制的方法；确保所有与生产相关的人员了解该做什么，何时做；确保受权人获知所有信息以便决定是否放行一批产品进行销售；确保证据以文件的形式存在以及可追溯性，提供可调查的记录和审计追踪。确保能获得验证，审核和统计分析所需要的数据。文件的设计和使用取决于生产商。某些情况下需汇集下述所有文件，但通常文件是分离的。

一般要求

15.2应认真设计，制定，审核和发放文件。文件应符合生产和上市许可的相关部分的要求。

15.3文件应由相关负责人批准，签署姓名和日期。未经授权和批准不得变更文件。

15.4文件内容应无歧义：应清楚说明标题，性质和目的。文件应按顺序排列，易于核查。复制的文件应清晰可读。由主文件复制为工作文件的过程中不能有任何差错。

15.5文件应定期审查和保持更新/保持在有效期使用。修订文件后，应具备防止误用已替换的版本的系统。替换下来的文件应保留一段时间。

15.6当文件中要求写入数据时，输入的内容应清晰，易辨认且不易擦去。应给数据的输入留足够的空间。

15.7任何对文件所做的改动都应签名并注明日期；改动后原来信息应仍然可以辨认。适当时需记录改动的原因。

15.8采取了任何措施都应制定或完成记录，使得与药品生产有关的所有重要活动都可追溯。记录应至少保留至成品失效期后一年。

15.9数据（以及保留的记录）可以通过电子数据处理系统或图片或其他可靠的方式进行记录。应具备主配方和与使用的系统相关的详细的标准操作规程，并且需审核记录的准确性。如果文件是通过电子数据处理方法进行处理，只有经授权的人员才能在计算机上输入或修改数据，并且应有变更和删除内容的记录；应通过密码或其他方式限制访问/进入，关键信息的输入应单独核对。电子形式保存的批记录应通过备份至磁带，胶片，纸质打印或其他的方式进行保护。特别重要的是，在保存期间，数据应可随时获得/查阅。

需要的文件

标签

15.10应用于容器，设备或厂房的标签应清楚，明确，符合企业同意的格式。通常在标签上除了文字，再使用颜色表示状态（例如：待验，合格，不合格，洁净）是很有益的。

15.11按照国家法律要求，所有的药物成品都应用标签注明，标签至少包括以下信息：

（a）药品名；

（b）活性成分列表（如果适用，提供国际非专利名INNs），说明每个成分的用量以及净含量（例如：剂量单位数，重量，体积）；

（c）生产商指定的批号；

（d）非编码形式的失效期；

（e）任何特殊储存条件或必要的处理防范措施；

（f）使用说明，注意事项以及必要的预防措施；

（g）生产商或负责将药品投放市场的企业或人员的名称和地址。

15.12标准品的标签和/或随附单证应适当说明效力或浓度，生产日期，失效期，首次启封日期，储存条件和控制号。

质量标准和检验程序

15.13文件中描述的检验程序应当在现有的设施和设备上经过验证后才能用于常规检验。

15.14对于起始物料，包装材料和成品，应具备经适当认可/批准和签署日期的质量标准，包括鉴别，含量，纯度和质量检测；适当时，中间体或半成品也应具备以上标准。应包括生产中使用的水，溶剂和试剂（例如酸和碱）的质量标准。

15.15每个质量标准都应得到批准，签署姓名和日期，由质量控制，质量保证部门或文件中心保存。起始物料，中间体，半成品和成品以及包装材料的质量标准见15.18-15.21部分。

15.16需要定期修订质量标准，与新版本国家药典或其他官方药典的保持一致。

15.17质量控制实验室应具备药典，标准品，对照图谱和其他参考材料。

起始物料和包装材料的质量标准

15.18如果适用，起始物料，内包和印刷包装材料的质量标准应提供物料说明，包括：

（a）指定名称（如果适用，为国际非专利名INN）以及内部编码参考；

（b）药典专着中的参考文献（如果具备）；

（c）可接受限度内的定性和定量要求；

根据企业的规范，质量标准应补充其他资料，例如：

（a）物料的供应商和原生产商；

（b）印刷材料的样本；

（c）取样和检验的说明，或者规程的参考；

（d）储存条件和防范措施；

（e）复检前的最大储存期限。

包装材料应符合质量标准，与物料和/或其所装药品相容。应检查物料是否符合质量标准，是否有缺陷，标志是否正确。

15.19描述检验程序的文件应当，根据每种起始物料的稳定性，说明所要求的对其进行再次含量分析的频率。

中间体和半成品的质量标准

15.20应具备中间体和半成品的质量标准。适当时，应与起始物料或成品的质量标准相似。

成品的质量标准

15.21成品的质量标准应包括：

（a）产品的指定名称以及编码参考（适用时）；

（b）活性成分的指定名称（适用时用国际非专利名INNs）；

（c）配方，或配方参考；

（d）剂型和包装细节的说明；

（e）取样和检验的说明或规程的参考；

（f）在可接受限度内的定性和定量要求；

（g）储存条件和防范措施（适用时）；

（h）有效期。

主文件

15.22每个将生产的产品和批量都应具备经正式批准的主文件。

15.23主文件应包括：

（a）产品名称，含与其质量标准相关的产品参考编码；

（b）剂型，产品规格和批量的描述；

（c）所有将用到的起始物料的清单（如果适用，使用国际非专利名INNs），每种物料的用量，使用指定名称和该物料的专用参考进行描述（应提到在处理过程中可能消失的任何物质）；

（d）预期最终产率的说明（可接受限度范围内），适用时，相关中间体产率的说明；

（e）加工位置和将使用的主要设备的说明；

（f）准备和操作关键设备所使用的方法，或方法参考，例如：清洗（尤其是产品变更后），装配，校验，消毒，使用等；

（g）详细的逐步工艺说明（例如：检查物料，前处理，加入物料的顺序，混合时间，温度）；

（h）任何中间控制的说明（包括限度）；

（i）必要时，产品储存的要求，包括容器，标签，以及任何特殊储存条件；

（j）任何需采取的特殊防范措施。

包装说明/指令

15.24每批产品，规格和类型都需具备正式批准的包装说明/指令。通常包括，或参考以下内容：

（a）产品名称；

（b）产品剂型，装量/规格以及使用方法（适用时）的说明；

（c）使用最终包装中产品的数量，重量或体积表示装量/规格；

（d）一个标准批次所需的所有包装材料的完整列表，包括数量，尺寸和类型，使用每种包装材料与质量标准相关的编码或参照码；

（e）适当时，相关印刷包装材料和样本的示例或副本，说明已经标注了产品批号和失效期。

（f）特别注意事项，包括仔细检查包装区域以及设备，目的是确定包装前后生产线的清洁；

（g）包装操作的说明，包括任何重要的附加操作，以及将使用的设备；

（h）中间控制的细节，包括取样和可接受限度的说明。

批生产记录

15.25每批加工的产品都应该有批生产记录。记录上的内容应基于现行批准的质量标准中相关的部分。

15.26任何工艺开始前，应检查设备和工作场所是否无以往遗留产品和文件，或者与计划的操作无关的物料，检查设备是否清洁，适于使用。记录检查结果。

15.27操作过程中，每个步骤应记录以下信息，步骤完成后记录上应由操作负责人签署姓名和日期：

（a）产品名称；

（b）正在生产的批次的批号；

（c）生产开始，重要中间步骤和生产结束的日期和时间；

（d）每个生产步骤负责人的姓名；

（e）不同的重要生产步骤的操作人员，以及适当时，核查每一步操作（例如称量）的人员的姓名；

（f）每个实际称量的起始物料的批号和/或检验控制号以及用量（包括任何加入的回收或返工物料的批号和用量）；

（g）任何相关的工艺操作或重要事件以及使用的主要设备；

（h）进行的中间控制，执行人员的姓名，以及所得结果；

（i）在不同的和相关的生产步骤中获得的产量（产率），以及对与预期产率有重大偏差的情况的说明和解释；

（j）特殊问题的详细记录，任何偏离主文件的情况都应具备有签名的授权。

批包装记录

15.28每一批或一批的一部分产品需要有批包装记录。批包装记录应按照批准的包装说明/指令的相关部分编写，应当设计这些记录的编写方法，避免出错。（建议使用经验证的计算机程序或计算机复制程序。应避免转抄批准的文件。）

15.29在任何包装操作开始前，应检查设备和工作场合无以往遗留的产品，文件或与计划的包装操作无关的物料，检查设备是否洁净，符合使用要求。应记录检查结果。

15.30进行每个操作时应记录以下信息，应通过签名或电子口令清楚标明日期和负责人：

（a）产品名称，批号和待包装产品的数量，以及成品的批号和预计产量，实际得到的产量以及物料平衡；

（b）包装操作的日期和时间；

（c）包装操作负责人的姓名；

（d）不同重要步骤操作人员的姓名；

（e）有关包装核对和符合包装说明/指令的检查，包括中间控制的结果；

（f）所进行的包装操作的详细记录，包括使用的设备和包装线的情况，必要时，不进行包装的说明/指令，或者将未包装产品退回储存区的记录；

（g）（尽可能提供）印刷包装材料的样本，包括印有批准批号，失效期以及任何附加信息的样本（适当时打印内容应定期核查）；

（h）任何特殊问题的记录，包括任何偏离包装说明/指令的详细情况，含适当人员的书面授权；

（i）所有印刷包装材料，发放，使用，销毁或退回仓库的半成品的数量和参照码或标识，以及所得产品数量，以便进行充分的物料平衡。

标准操作规程（SOPs）和记录

15.31对下列内容，应具备标准操作规程和相应行动的记录，或者适当时，所得的结论：

（a）设备装配和验证；

（b）检验仪器和校验；

（c）维护，清洁和消毒；

（d）人员情况，包括资质，培训，着装和卫生；

（e）环境监控；

（f）昆虫防治；

（g）投诉；

（h）召回；

（i）退货。

15.32每次接收起始物料和内包材料以及印刷包装材料都应有标准操作规程和记录。

15.33接收记录应包括：

（a）发货单上和容器包装上的物料名称；

（b）如果与（a）项不同，则为“内部”名称和/或物料代码；

（c）接收日期；

（d）供应商名称，可能的话提供制造商名称；

（e）制造商的批号或参照码；

（f）总量和接收的容器的数量；

（g）接收后指定的批号；

（h）任何相关的说明（例如容器说明）。

15.34内部贴签，起始物料的留验和储存，包装材料及其他物料应有标准操作规程。

15.35每个仪器和设备都应具备标准操作规程（例如：使用，校验，清洁，维护），并且放置在设备附近。

15.36应具备取样标准操作规程，规定受权取样的人员。

15.37取样说明/指令应包括：

（a）取样方法和取样计划；

（b）用到的设备；

（c）注意事项，避免污染物料，或损害其质量；

（d）取样量；

（e）要求细分样品的说明/指令；

（f）使用的取样容器的类型，用于无菌取样还是一般取样，标签；

（g）特别注意事项，尤其在无菌或有害物料取样时。

15.38应有详细描述批号编写系统的标准操作规程，目的是确保每批中间体，半成品或成品通过特定的批号进行标识。

15.39应用于工艺步骤以及各个包装步骤的关于批号编写SOPs应互相关联。

15.40关于批号编写的SOP应确保同一个批号不会重复使用；对于返工批次同样适用。

15.41批号的安排/分配应立即记录，例如记录在台帐上。记录应至少包括安排/分配的日期，产品鉴别以及批量。

15.42不同生产阶段的物料和产品检验应具备书面规程，说明检验方法和使用的设备。应记录所进行的测试/检验。

15.43检验记录应至少包括以下资料：

（a）物料或产品的名称，适用时还包括剂型；

（b）批号，以及适用时包括制造商和/或供应商；

（c）相关质量标准和检验程序的参考；

（d）测试/检验结果，包括发现的情况和计算，以及任何质量标准的参考（限度）；

（e）检验日期和参照码；

（f）检验人员的姓名；

（g）核实检验和计算的人员姓名和日期；

（h）放行或拒收（或其他决定的状态）的清楚说明，以及指定负责人签署的姓名和日期。

15.44物料和产品应有书面放行和拒收规程，特别是由受权人放行成品进行销售。

15.45每批产品的销售都应保留记录，目的是，例如便于在必要时召回批次。

15.46主要和关键设备应保持记录，适当时，应记录任何验证，校验，维护，清洁或维修工作，包括执行这些操作的人员和日期。

15.47主要和关键设备的使用以及产品加工区域应适当地按时间顺序记录。

15.48应有书面规程指派清洗和消毒的职责，并且详细描述清洗计划，方法，设备和使用物料以及待清洗的设施和设备。应遵照这些书面程序。

16.生产管理规范

16.1原则

生产操作必须遵守明确规定的程序，符合生产和上市许可，目的是获得符合质量要求的产品。

一般要求

16.2所有对物料和产品的处理，例如接收和清洗，留验，取样，储存，贴签，分发，加工，包装和销售都应按照书面程序或指令进行，必要时进行记录。

16.3应尽可能避免任何偏离指令或规程的情况。如果发生了偏差，应按照批准的规程进行处理。偏差应由指定人员在质量控制部门的参与下进行书面批准。

16.4应进行必要的产率和物料平衡量的检查，确保未出现超出可接受限度的差异。

16.5在同一房间或区域不能同时或连续对不同产品进行操作，除非可排除混淆或交叉污染的风险。

16.6在加工的任何时候，所有物料，半成品容器，主要设备以及适当时，使用的房间和包装线应当贴标签，或者用正在加工的产品或物料的标志进行标识，标明其规格（适用时）和批号。适用时，标志应标明生产阶段。有时也需记录上一次加工的产品的名称。

16.7只有经授权的人员才能进入生产厂房。

16.8通常，非医药产品不能在药品生产区或设备上进行生产。

16.9过程控制通常在生产区进行。过程控制的进行不能对产品或其他产品质量产生负面影响（例如交叉污染或混淆）。

生产中预防交叉污染和细菌污染

16.10当生产中使用干燥物料和产品时，应采取特殊防范防止产尘和扩散。应制定适当的空气控制条款（例如：送风和抽风符合质量要求）。

16.11必须避免一种起始物料或产品被另一种物料或产品污染。从加工的产品物料，设备上的残留物，进入的昆虫，操作人员的着装，皮肤等处不受控制地散播尘埃，气体，微粒，蒸汽，水雾或有机物，会增加意外交叉污染的风险。这些风险的重要性取决于污染物类型以及被污染的产品。危害最大的污染物包括高致敏性物质，生物制剂如活微生物，某些激素，细胞毒性物质，以及其他高活性物料等。可能受污染物影响最大的产品包括通过注射给药或用于开放性伤口或者大剂量和/或长期给药的产品。

16.12应通过采取适当的技术或有组织的措施避免交叉污染，例如：

（a）在专用和自限性/封闭的区域进行生产（需应用于青霉素，活疫苗，活细菌制剂和某些其他的生物制剂）；

（b）按照经验证的清洗规程进行适当的清洗后再进行连续/批量生产；

（c）提供合理设计的气闸，压差以及送风和抽风系统；

（d）减少由于再循环或再次引入未处理或处理不充分的空气而产生污染的风险；

（e）在加工产品或物料的区域穿防护服；

（f）采用有已知效果的清洗和净化程序；

（g）生产中使用“密闭系统”；

（h）残留物检测；

（i）在设备上使用清洁状态标签。

16.13应根据标准操作规程定期核查预防交叉污染的措施及其有效性。

16.14应对生产易受影响的产品的区域定期进行环境监控（例如：进行微生物监控以及适当时尘埃粒子监控）。

工艺操作

16.15任何工艺操作开始前应确保工作区和设备清洁，无任何与目前操作无关的起始物料，产品，产品残留物，标签或文件。

16.16应进行任何必要的中间控制和环境控制都并且记录。

16.17应建立标志标明设备或设备的辅助设施（例如供水或供气）出现故障。未修复前不得使用有缺陷的设备。使用后应按照详细的书面规程立即清洗生产设备，清洗后在清洁干燥的条件下单独存放，或以其他能防止污染的方式放置。

16.18应（在基于数据的基础上）说明设备清洗后和使用前存放的时间限度。

16.19用于灌装的容器在使用前应清洗。应注意避免和去除玻璃碎片和金属微粒等污染物。

16.20应记录和调查任何与预期产率有重大偏差的情况。

16.21应该进行检查，确保将产品从一个区域输送到另一区域的管道和其他设备连接正确。

16.22输送蒸馏水或去离子水的管道，以及适当时其他管道应按书面规程进行消毒和保存，书面规程应详细说明微生物污染的行动限以及处理措施。

16.23用于测量，称量，记录和控制的设备和仪器应定期维护和校验，并保存记录。为确保正常使用，仪器应每天检查或在用于检验之前进行检查。应明确标明校验和维护日期以及需再次校验的日期，最好用标签贴在仪器上。

16.24维修和维护工作不得对产品质量造成危害。

包装

16.25当制定包装计划/程序以后，应特别注意减少交叉污染，混淆或替代的风险。不同产品不得在临近区域进行包装，除非有物理隔离或其他能提供同等保障的系统。

16.26包装开始前，应确保工作场所，包装线，印刷机和其他设备清洁并且不遗留以往的产品，物料或文件等与目前操作无关的事物。应按照合理的程序和检查表进行包装线清洁，并做好记录。

16.27每个包装现场或包装线应显示正在包装的产品名称和批号。

16.28通常，灌装和密封后应尽快贴签。如果延迟贴签，应按照合理的程序确保不发生混淆或误贴标签。

16.29应检查和记录单独进行或在包装过程中进行的印刷（例如打印编码或有效期）的正确操作。应注意对手工打印定期进行复核。

16.30当使用剪切式标签或在离线附加打印和手工包装操作时应特别注意。通常选择卷式标签而不是剪切式标签以避免混淆。通过自动化电子方法对所有标签进行在线验证有助于防止混淆，但应进行检查以确保电子读码器，标签计数器或类似设施运行正确。当手工贴签时，应更频繁地进行中间控制检查。

16.31包装材料上打印或钢印的信息应清楚，不易褪色或擦去。

16.32产品包装时常规的在线控制应至少包括以下检查：

（a）包装的外观；

（b）包装是否完整；

（c）是否使用了正确的产品和包装材料；

（d）附加打印是否正确；

（e）包装线监控器正确运行。

从包装线上取走的样品不应返回使用。

16.33在包装中出现异常情况的产品，只有经过受权人特别检查，调查和批准才能再次引入工艺中。应详细记录该操作。

16.34半成品和印刷包装材料以及生产的产品数量之间的物料平衡中发现任何重大或异常偏差，在放行前应该进行调查，认真计算并记录。

16.35包装结束时，任何未用的印了批号包装材料应进行销毁并记录。如果未印编码的印刷材料返回仓库，需按书面程序在退回未用物料前进行检查。

16.36在转移到授权人前，应当检查批生产记录，作为批准放行的一部分。任何不满足生产规范的分歧或偏差应该彻底调查。调查,如果有必要,需调查涉及相同产品的其他批次和有关的其他产品。书面调查记录应包括结论和后续行动。

17.质量控制管理规范

17.1质量控制是GMP的一部分，涉及取样，质量标准和检验，组织机构，文件和放行程序，确保进行了必要和相关的检验，未达到满意的质量前物料不得放行使用，产品不得放行销售或供应。质量控制不仅限于实验室操作，而需包括所有涉及产品质量的决定。

17.2质量控制与生产相互独立，被认为是基本原则。

17.3每个生产商（生产许可证的持有者）需设质量控制部门。质量控制部门应独立于其他部门，受有适当资质和经验的人员的管辖，该人员管理一个或几个控制实验室。应具备充分的资源，确保所有的质量控制工作能得到有效且可靠的执行。质量控制的基本要求如下：

（a）起始物料，包装材料，中间体，半成品和成品的取样，检查和检验，以及适当时以GMP为目的的环境监控需具备充分的设施，经过培训的人员和经批准的规程；

（b）起始物料，包装材料，中间产品，半成品和成品的取样必须由经质量控制部门批准的人员按照适当的方法进行；

（c）必须进行确认和验证；

（d）必须做记录（手写和/或记录仪），证明已经完成了所有要求的取样，检查和检验，任何偏差都已做了详细记录和调查；

（e）成品中所含的有效成分应符合上市许可证上规定的定性和定量要求；有效成分需达到规定的纯度，具有适当的包装和标签；

（f）需记录物料和中间体，半成品和成品按照质量标准进行检查和检验的结果；产品评估需包括对相关生产文件的回顾和评估以及对偏离规定程序的情况的评价；

（g）需对起始物料和产品进行足够的留样，以便将来必要时检查产品；留样的产品需保存在其最终包装内，除非包装过于庞大。

17.4质量控制其他职责包括：

（a）建立，验证和执行所有的质量控制程序

（b）评估，保留和储存药物的参考标准品

（c）保证物料和产品的包装容器标签正确

（d）保证药物活性成分的稳定性

（e）参与与产品质量相关的投诉调查

（f）参与环境监控

（g）参与质量风险管理程序

所有这些工作都应按照书面程序执行，必要时做记录。

17.5质量控制人员需进入生产区进行取样和适当时进行调查。

起始物料和中间体，半成品和成品的质量控制

17.6每种物料或产品的检验都应遵照相关的书面检验程序进行。在物料或产品放行或拒收前应由管理者对结果进行核查。

17.7根据书面程序抽取的样品应对其批次具有代表性。

17.8取样时应避免污染或对产品质量造成其他不良影响。已取样的容器应相应标注，取样后仔细地再次密封。

17.9取样时应注意防止受所取物料的污染或混淆。所有与物料接触的取样设备需清洁。对某些有特别危害或高效的物料需采取特殊防范。

17.10取样设备需清洗，必要时每次使用前后进行消毒，与其他实验室设备分开存放。

17.11每个取样容器都应具备标签，注明：

（a）所取物料的名称；

（b）批号；

（c）被取样容器的编号；

（d）样品的编号；

（e）取样人员的签名；

（f）取样日期。

17.12物料或产品检验中的超标结果（OOS）应按照经批准的程序进行调查。保留记录。

检验要求

起始物料和包装材料

17.13起始物料或包装材料放行使用前，质量控制部门主管应保证物料已检验，其性质，规格，纯度以及其他质量参数符合质量标准。

17.14对起始物料，来自每个容器的样品应进行鉴别试验（参见14.14项）。当有验证证明起始物料容器没有被错误标记，允许对部分容器进行抽样。验证应至少考虑以下方面：

（a）制造商和供应商的性质和地位，他们对GMP要求的理解

（b）起始物料制造商的QA系统

（c）生产和控制起始物料的生产条件

（d）起始物料的性质和药用产品的用途

在这样一个体系下，豁免验证程序是可能，起始物料容器的同一性测试可从以下几点被接受：

（a）起始物料来自统一产品制造商或厂房

（b）起始物料直接来自制造商或在制造商的密闭容器里有可靠的历史，制造商的质量保证体系由买方（药品的生产商）或官方认证机构定期审计。

不满足任意一点，验证都无法完成：

（a）起始物料由中间机构提供，例如经纪商，制造商的来源未知或未审计

（b）起始物料用于注射用药品

17.15对每一批印刷的包装材料，接收后应进行检查。

17.16供应商的检验报告单可以代替生产商的检验，前提是生产商通过对供应商的检验结果进行适当的定期验证（见8.8和8.9项）以及对供应商的资质进行现场审计，以此证明供应商的检验是可靠的。（本条不影响17.15项）。报告单必须是原始形式（不能为影印本），或者能保证其真实性。报告单至少应包括以下信息（6）：

（a）发放报告单的供应商的资料（名称和地址）；

（b）主管当局的签名，及其资质说明；

（c）检验的物料名称；

（d）检验的物料的批号；

（e）采用的质量标准和检验方法；

（f）获得的检验结果；

（g）检验日期。

中间控制

17.17需保留中间控制记录，作为批记录的一部分（见15.25项）。

成品

17.18对于每批药品放行前，应有适当的实验室（检验），证明符合其成品质量标准。

17.19不符合既定质量标准或任何其他相关质量要求的产品应予以拒收。

批记录审核

17.20生产和质量控制记录应进行审核，作为批次放行批准过程的一部分。应彻底调查偏离或不符合质量标准的批次。必要时，调查应扩展到相同产品的其他批次或可能与该次不合格或偏离相关的其他产品。调查应做书面记录，包括结论和跟踪措施。

17.21每批成品的留样应至少保留至效期后一年。成品通常应保留在其最终包装内，在推荐的条件下存放。如果包装异常大，小型样品应保存在适当的容器中。活性起始物料的样品应至少保留至其相应成品效期一年以上。其他起始物料（除了溶剂，气体和水），如果稳定性允许，则至少保留两年。物料和产品的留样量应足够做至少两次全面复检。

稳定性实验

17.22质量控制部门应评估药物成品的质量和稳定性，必要时，包括起始物料和中间体产品。

17.23质量控制部门应在稳定性实验的基础上，结合储存条件设定有效期和货架期质量标准。

17.24对于进行中的稳定性测定，应制定和执行书面程序，包括以下要点：

（a）研究中的药物的完整描述；

（b）整套检验参数和方法，描述药效，纯度，物理性质的所有检验，用文件证明这些检验能表明稳定性；

（c）包含足够批次的规定；

（d）每个药物的检验计划；

（e）特殊储存条件的规定；

（f）充分留样的规定；

（g）所有数据的汇总，包括研究的评估和结论。

17.25上市前以及任何工艺，设备，包装材料发生重大变更等情况时应确定稳定性。

【篇四】变更指导原则2021

人体生物等效性试验豁免指导原则

本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性（Bioequivalence）豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统（Biopharmaceutics Classification System，以下简称BCS）起草。

一、药物BCS分类

BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下简称API）在体内吸收速度和程度时，BCS系统主要考虑以下三个关键因素，即：药物溶解性（Solubility）、肠道渗透性（Intestinal permeability）和制剂溶出度（Dissolution）。

（一）溶解性

溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml（或更少）、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解，则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。

（二）渗透性

渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关（指吸收剂量的分数，而不是全身的生物利用度），与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关，或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统（如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法）对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量，显示在体内的吸收程度≥85%以上（并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好），则可说明该药物具有高渗透性。

（三）溶出度

口服固体常释制剂具有快速溶出的定义是：采用中国药典2015版附录通则（0931）方法1 （篮法），转速为每分钟100转,或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），在溶出介质：（1） 0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液中，30分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

口服固体常释制剂具有非常快速溶出的定义是：在上述条件下15分钟内API的溶出均能达到标示量的85%以上。

根据BCS分类系统，药品被分为以下四类：

第一类：高溶解性、高渗透性（High Solubility- High Permeability）

第二类：低溶解性、高渗透性（Low Solubility-High Permeability）

第三类：高溶解性、低渗透性（High Solubility-Low Permeability）

第四类：低溶解性、低渗透性（Low Solubility-Low Permeability）

当口服固体常释制剂在体内的溶出相对于胃排空时间快或非常快，并且具有很高的溶解度时，药物的吸收速率和吸收程度就不会依赖于药物的溶出时间或在胃肠道的通过时间。因此，在这种情况下，对于BCS分类1类和3类的药物，只要处方中的其他辅料成分不显著影响API的吸收，则不必证明该药物在体内生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。

二、基于BCS的生物等效豁免

（一）对于BCS 1类的药物需要证明以下几点：

1．药物具有高溶解性；

2．药物具有高渗透性；

3．仿制和参比制剂均为快速溶出，并且制剂中不含有影响主药成分吸收速率和吸收程度的任何辅料。

（二）对于BCS 3类的药物需要证明以下几点：

1．药物具有高溶解性；

2．仿制和参比制剂均具有非常快速的溶出；

3．仿制制剂和参比制剂应处方完全相同，各组成用量相似，当放大生产和上市后变更时，制剂处方也应完全相同。对于上市后变更的有关要求参见《已上市化学药品变更研究的技术指导原则（一）》相关内容。

（三）对于处方相同，活性成分及辅料成相似比例的不同规格同种样品，通常高剂量规格已做过BE试验的，低剂量规格可申请免做BE试验，有些品种由于安全性等原因，可选择较低剂量规格进行体内生物等效性试验，不同品种有所差异，具体选择要求参见《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》相关内容。

（四）生物等效豁免申请的其他影响因素

当一个口服固体常释制剂申请基于BCS分类的生物等效性豁免时，应注意以下因素可能影响生物等效豁免：

1．辅料

BCS1类药物：辅料有时候可能会影响药物的吸收速率和吸收程度。一般来说使用国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料，对于BCS1类快速溶出的常释制剂的药物吸收速率和吸收程度不会有影响。为了支持生物等效豁免，常释制剂中辅料的用量应该和该辅料在处方中对应的功能保持一致（比如润滑剂）。

当使用新的辅料，或者非常规的大量使用常释制剂常用辅料，要补充提交该辅料的使用没有影响制剂生物利用度的证明资料。可以通过将简单的水溶液作为参比制剂来开展生物利用度研究。大量使用特定的辅料，例如表面活性剂（如聚山梨醇酯80）和甜味剂（如甘露醇或山梨醇），可能会有问题。

BCS3类药物：该类药物和BCS1类药物不同，如果想要申请生物等效豁免，必须有更充分的科学依据。BCS3类药物制剂必须与参比制剂含有相同的辅料组成。这主要是考虑辅料可能对低渗透性药物的吸收影响更显著。因此，仿制制剂的辅料种类必须与参比制剂完全相同，辅料的用量应与参比制剂相似或相同。

2．前药（Prodrugs）

前药的渗透性通常取决于转化药物的机理和（解剖学上的）部位。若药物前体-药物的转化主要表现在肠道膜渗透之后，则应测定该药物前体的渗透性。若转化表现在肠道膜渗透之前，则应测定该药物的渗透性。药物前体和药物的溶出、pH溶解度数据也应与之相关。

3．复方制剂

当口服固体常释的复方制剂中各活性组分均为BCS1类药物，可按BCS1类药物要求申请生物豁免，但应证明各组分之间以及各组分与所有辅料之间没有药物代谢动力学相互作用，否则不能申请豁免。当口服固体常释的复方制剂中各组分均为BCS3类药物或有BCS1类和BCS3药物，应按BCS3类药物要求申请生物豁免，除证明各组分之间无药物代谢动力学相互作用外，还应证明所有辅料为国家食品药品监督管理总局已经批准的常释制剂常用辅料。

4．基于BCS 的生物豁免对下列情况不适用：

（1）治疗范围狭窄的药品

受治疗药物浓度或药效监控的制约，按狭窄的治疗范围设计的制剂，不适用生物等效性豁免。如：地高辛、锂制剂、苯妥英、茶碱和华法林阻凝剂。

（2）口腔吸收制剂

由于BCS分类是基于胃肠粘膜的渗透和吸收，因此不适用于口腔吸收制剂，如：类似舌下片或颊下片的制剂。对于口含片、口腔崩解片等，如果该制剂从口腔吸收也不适用。

三、申请生物等效豁免应提供的资料

（一）高溶解性的数据支持（或文献资料）

1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成信息。

2.原料药的化学结构，分子量，性质（酸、碱、两性或中性）和解离常数（pKa）。

3.测试结果（平均值、标准偏差、变异系数）以表格的形式汇总，不同pH溶液、药物溶解度（如mg/ml）以及溶解最大规格需要的介质体积。

4.pH-溶解度的曲线图

（二）高渗透性的数据支持（或文献资料）

1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成。

2.人体药物代谢动力学研究（PK），包括设计方案和PK数据对应的方法。

3.对于直接渗透性研究方法，需要说明所用方法的适用性，包括研究方案的描述，受试者、动物和上皮细胞系的选择标准，供体液里的药物浓度，分析方法的描述，计算吸收程度或渗透性的方法等信息。

4.选择的模型药物的清单，应包含以下数据：说明研究方法适用性的人体内的吸收度数据（平均值、标准偏差、变异系数），每个模型药物的渗透率值（平均值、标准偏差、变异系数），每个模型药物的渗透性分类，并根据渗透性数据（平均值±标准偏差或95%置信区间）给吸收程度按照渗透性分类上下限和所选内标作出标示。支持一个被测原料药高渗透性的信息包括：被测原料药的渗透性数据、内标（平均值、标准偏差、变异系数）和稳定性信息，适当的时候包括支持主动转运机制的数据，以及确定被测原料药的高渗透性的研究方法。

（三）快速、非常快速溶出和曲线相似性的数据支持

1.测定方法的描述，包括分析方法和缓冲溶液的组成描述，溶出测定使用样品的信息，包括批号、有效期、规格、重量等。

2.按上述的推荐试验方法，使用12个单剂量仿制制剂和参比制剂所得到的溶出数据。应报告独立被测单元在每个规定时间点的标示量溶出百分数。应将平均溶出百分数、溶出范围和变异系数（相对标准偏差）制表。在三种溶出介质中的仿制制剂和参比制剂的平均溶出曲线也应作图表示出来。

3.应提供支持仿制制剂和参比制剂在这三种溶出介质中的溶出曲线相似性的数据，使用f2法进行判断的结果。

四、推荐的原料药分类方法和制剂溶出特性测定方法

（一）确定药物(API)的溶解性分类

决定药物的BCS分类首先是测定API在生理pH条件下的平衡溶解度。原料药pH-溶解性曲线的测定应该在37℃±1℃，pH1.0—6.8的水溶性介质中测定，该曲线上的pH值选择应该有充足的点，并且是在1.0—6.8的范围内，其测定点的选择可以参照药物的解离常数，包括pKa、pKa+1、pKa-1，以及1.0和6.8这几个点。测定溶解度时每个pH值条件至少要平行测定三次，为保证溶解度数据的准确可靠，可能还需要更多次的重复测定。可采用特定的标准缓冲溶液作为溶剂，测定药物的溶解度。如果特定的标准缓冲溶液对药物的理化性质有影响，也可以使用其他的缓冲介质。当原料药加入到作为溶剂的缓冲溶液中，此时溶剂的pH值需要进行验证。预测药物平衡溶解度的方法，除了传统的摇瓶法，也可以使用酸碱滴定法及其他方法，但应证明所用方法的合理性，并且有方法学数据的支持。

在选定的缓冲介质中，应该使用经过验证的含量测定方法测定API的浓度，并能区分API和其降解产物。若观察到原料药的降解是缓冲液成分或者pH值造成的，则也应该提交胃肠道稳定性研究部分的稳定性数据。根据测量在pH值1.0—6.8范围内水溶性缓冲介质中药物溶解的最高剂量来确定药物的溶解度类别。当某种药物的最大剂量能在pH值1.0—6.8的范围内、完全溶解在小于250ml的水溶性缓冲介质中，可认为该药物是高溶解性的。

（二）确定药物(API)的渗透性分类

API的渗透性分类可以通过受试者体内试验确定，比如质量平衡或是绝对生物利用度，也可以通过肠道灌注法来测定。推荐的不涉及人体受试者的方法包括：在合适的动物模型的体内或原位肠道灌注、离体肠道组织的渗透性检测或者合适的单层上皮细胞的渗透性测定等。在很多情况下（例如，绝对生物利用度等于或大于85%；等于或大于85%的药物以原型药的形式从尿液中排出等），单一的检测方法可能已足够充分。当一个单一的渗透性检测不足以充分说明药物的渗透性类别时，建议采用两种不同的分析方法。当不同实验类型的研究结果存在矛盾时，应考虑用人体数据替代体外或动物数据。

1．人体内药代动力学研究

（1）质量平衡研究(Mass Balance Studies)

利用无标记药物、稳定同位素或者放射性标记药物进行药代动力学质量平衡研究可证明药物的吸收程度。根据研究的可变性，应纳入足够充分的受试者，为吸收程度的可靠评估提供支持。

当采用质量平衡研究证明高渗透性时，应提供额外的数据证明药物在胃肠道的稳定性，或者85%以上的原型药物从尿液中排出。

（2）绝对生物利用度研究(Absolute Bioavailability Studies)

口服的生物利用度试验可以用静脉给药作为参考。根据研究的可变性，一个研究中要考虑多个受试者以提供有效的吸收度估计。当药物的绝对生物利用度等于或大于85%，则不需要提供更多药物在消化液中的稳定性数据。

2．肠道通透性检测方法(Intestinal Permeability Methods)

以下方法可以用来测定胃肠道中药物的渗透性：（1）人体体内肠道灌注研究；（2）使用合适的动物模型，体内或原位肠道灌注研究；（3）离体人或动物肠道组织的体外渗透性研究；（4）单层人工培养上皮细胞的离体渗透性研究。

体内或原位动物模型以及体外方法，例如使用动物或人类单层培养上皮细胞，都适用于被动转运的药物。有些原料药在人体内观测到的低渗透性可能是由于药物在膜转运蛋白（如p-糖蛋白）上的流失造成。当这些模型中和药物流失相关的转运蛋白缺失，或者其表达程度和人体相比较低，则当药物和转运流失相关的时候，渗透性分级失误的几率比被动转运药物几率大。

选定的研究方案中要表征出已知转运蛋白的表达。流失机制的函数表达式可以用双向转运研究技术来说明，即在使用未将外排系统饱和的特定药物或化学物质时，相较细胞膜顶部-基底侧端方向的转运率，检测到更高的细胞膜基底测端-顶部方向的转运率。此时，监测体系中必须的肠道外排置信区间无法确定。相反，本指南中建议，对于被动转运的药物来说，要限制非人体的渗透性检测方法。

当基于BCS对药物的渗透性进行分类时，如满足下列任一条件，可以很明确地推断出药物是被动转运机制：

（1）人体内，剂量（例如相关的临床剂量范围）和浓度-时间曲线下面积表现出线性（药代动力学）关系。

（2）测量的体内或原位渗透性与采用动物模型时灌注液的初始药物浓度（例如，250ml液体中分别溶解0.01、0.1和1倍最高剂量）无关。

（3）使用适当的、已被证明能表达已知转运蛋白的细胞培养方法时，其供体液和转运方向（例如，在给定的药物浓度中，细胞膜基底侧端-顶端方向和细胞膜顶端-基地侧端方向的转运率并无显著统计学上的差异）证明测得的体外渗透性与药物的起始浓度（例如，在250ml液体中溶解0.01，0.1和1倍最高剂量）无关。

为了申请人体生物等效性豁免而解释一个渗透性检测方法的实用性，应当用足够的模型药物来说明受试者体内的渗透性检测值和药物吸收程度数据的顺序关系。人体内肠道灌注研究，推荐使用6种模型药物。动物的体内或原位灌注研究或者体外培养细胞研究，推荐20种模型药物。根据研究的可变性，研究中应使用足够数量的被试者、动物、离体组织样品或者单层细胞，以提供可靠的药物渗透性评价。这个顺序关系应考虑到高、低肠道通透性的原料药的精确区别。

为了说明一个分析方法的适用性，应该说明模型药物的渗透性：低渗透性（如，＜50%）、中渗透性（如，50%—84%）和高渗透性（≥85%）。申请者可在附录A里面提供的药物和/或化学物质列表里面选择化合物，若其他药物有已知的吸收机制和体内药物吸收度的可靠性评价，也可以选择这些药物。

在阐述了一个分析方法的适用性并且完善了同一个研究方案后，所有选择的模型药物后续分类研究中不需重新检测。而用一个低渗透率和一个高渗透率的模型药物作为内标替代（例如，含有被测药物的灌注液或供体液）。这两个内标是在特定类型灌注技术（如闭环技术）中流体体积标记物之外的（或如聚乙二醇4000一样的零渗透性化合物）。内标物质的选择应基于与被测药物具有兼容性（例如，内标物质不应显示出任何显著的物理、化学或者渗透性相互作用）。

当无法遵循该原则时，内标物质的渗透性测定应和被测原料药一样，使用同样的受试者、动物、组织或表皮细胞。内标物质的渗透性测试值在不同试验中不应相差巨大，包括用来证明稳定性的试验。在体外或原位试验结束时，应该测定膜中药物的含量。

对于特定条件下的分析方法，建议选择一个和高/低渗透率分级上下限接近的内标物，用以对被测药物的渗透性进行分类。例如，当一个被测药物的渗透性检测值和选定的高渗透率内标药物的渗透性相同或更高，则该药物被认为是具有高渗透性的。

3．胃肠道稳定性研究

在测定吸收度时，以尿液的总放射性作为研究对象的质量平衡研究，并没有考虑到药物在肠道膜渗透之前在胃肠液中发生降解的程度。此外，有些测定渗透性的分析方法可能是基于体内或原位灌注到人和/或动物的胃肠道中药物的减少或清除。证明药物在胃肠道的流失是发生在肠道薄膜渗透，而不是降解反应，将帮助确定药物的渗透性。

药物在胃肠道中的稳定性可以利用在人体内取出的胃液和肠液来证明。药物溶液应在这些液体中以37℃孵育一段时间，以模拟药物在人体内和该液体的接触过程，例如，胃液中1小时，肠液中3小时。之后应该用已验证的稳定性测定方法来测定药物浓度。这个操作中药物显著地分解（＞5%）可能代表着潜在的不稳定性。获得人胃肠液一般采用插管法，某些情况下会比较困难。在经过适当调整后，某些合适的动物模型胃肠液或者模拟液体，例如中国药典2015版收录的标准胃液和肠液，也可以作为替代使用。

（三）测定制剂的溶出特性和溶出曲线相似性比较

采用中国药典2015版附录通则（0931）的方法1（篮法）,转速为每分钟100转，或是方法2（桨法），转速为每分钟50或75转，溶出介质体积为500ml（或更少），溶出介质：（1）0.1mol/L HCl或是不含酶的模拟胃液；（2）pH4.5缓冲介质；（3）pH6.8缓冲介质或是不含酶的模拟肠液。有明胶包衣的胶囊和片剂，则可以采用加酶的人工肠液和胃液。

溶出仪应满足相关技术要求，并通过机械验证及性能验证试验。溶出装置的选择（篮法或桨法）应根据产品体外溶出和体内药代动力学数据的对比而确定。装置1（篮法）通常适用于胶囊剂和易于漂浮的产品，装置2（桨法）通常适用于片剂。对于某些片剂，在溶出时可能因为片剂崩解后沉在溶出杯底部而造成溶出减慢，在这种情况下篮法可能要优于桨法。如果溶出测定条件为了更好地反映产品在体内的快速溶出而需要调整（比如使用与上述不同的搅拌转速），这样的调整需要比较体外溶出和体内吸收数据，以证明其合理性。（比如使用单一水溶液作为对照品的相对生物利用度研究）生物等效豁免试验至少需要12个单剂量产品进行支持评估。需要取足够多的时间点进行溶出曲线的绘制（例如5min、10min、15min、20min和30min）。

当对仿制制剂和参比制剂的溶出曲线相似性比较时，应使用相似因子（f2）法。相似因子是误差平方和的倒数平方根的对数变换，是两个曲线之间溶出百分率的相似性的表征。

Rt为t时间点的参比制剂平均溶出量；

Tt为t时间点的仿制制剂平均溶出量；

n为取样时间点的个数。

当f2值≥50时，认为两个物质有相似的溶出特性。为了可以使用平均值，则变异系数（RSD）在第一个时间点时不应超过20%，在其他时间点不应超过10%。应注意当使用上述溶出介质时，若仿制制剂和参比制剂均能在15分钟内溶出标示量的85%及以上，则不必再利用f2法比较其相似性，可认为溶出曲线相似。

附录A

本附录包括用于说明渗透性试验适用性的推荐药物。

渗透性类别

药物

高渗透性

（fa≥85%）

安替比林、咖啡因、酮洛芬、甲氧萘丙酸、茶碱、美托洛尔、普萘洛尔、卡马西平、苯妥英、丙吡胺、米诺地尔

中渗透性

（fa=50%—84%）

氯非那敏、肌酐、特布他林、氢氯噻嗪、卡托普利、呋喃苯胺酸、二甲双胍、阿米洛利、阿替洛尔、雷尼替丁

低渗透性

（fa

【篇五】变更指导原则2021

浅谈情事变更原则

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浅谈情事变更原则

一、情事变更原则的涵义和理论基础

（一）情事变更原则的定义

　情事变更原则涵义有广义和狭义之分，本文所介绍属于狭义的情事变更原则

情事变更：是指在合同有效期间，非因当事人双方的原因，发生定约时难以预料的情事变更，如维持合同发生当时的效力，其履行显失公平时，当事人一方可请求仲裁机关或人民法院变更或解除本项合同，以维持公允。

　（二）情事变更原则的理论基础
罗马法时代，合同法上本无所谓情事变更原则，传统法律思想坚持纯粹形式主义的合同概念，不允许给不履行合同义务提供任何合法的依据，即遵循所谓契约必须严守原则（pacta sunt servamda）。情事变更原则的萌芽见于12、13世纪注释法学派的著作《优帝法学阶梯注解》，其中有一项情事变更条款，即假定每一合同均包含一个默示条款，即缔约时作为合同基础的客观情况应继续存在，一旦这种情况不再存在，准予变更或解除合同。至16、17世纪，自然法思想大行其道，其代表人物格老秀斯认为，合同义务的履行如果变得过于艰难而不可忍受时，无论是基于人类的一般理性，或是比较人事与法律关系的目的之后如认为是正当的，则可使该义务归于消灭。1699年，科塞济(coccej)更将情事变更视为整个法律秩序的基本精神所在。在这种情况下，情事不变条款得到了广泛的应用，涉及民法、刑法、诉讼法、国际法及教会法等各法律部门，并曾一度成为正式的法律条文。但到18世纪后期，其适用由于过分广泛而致被滥用，损及法律秩序的稳定，于是逐渐为法学家和立法者所摒弃。19世纪初，历史法学派兴起，极力贬低自然法思想的价值，一时间“情事不变条款”理论偃旗息鼓。后起之分析法学派，强调实证法，主张形式的正义，重视契约严守原则及法律秩序的安定，情事不变条款学说更失去了其重要性与影响。《法国民法典》、《瑞士民法典》及《德国民法典》中均未规定情事不变条款。　

　至一战后，资本主义各国政治、经济、社会各方面情况发生剧烈变迁，恶性通货膨胀肆虐，以德国为例，马克的币值跌落到1914年的万亿分之一，这时如果再坚持“契约严守”将严重影响经济秩序的安定，法律呈现严重不足，亦即出现“漏洞”。为此，法院从实际需要出发，一方面通过对现有法律规则进行扩大解释或类推解释来解决这一问题（其中主要是适用诚信原则）；另一方面，在德国又借鉴学者奥特曼（Paul Oertmann）的“法律行为基础理论”创设“法律行为基础制度”，成为至今以来德国司法实践中处理一切情事变更问题的固定法律依据。另外还采取特别立法方式解决各种特殊问题。而在法国，某些地方法院通过扩大解释不可抗力概念，或依诚信原则来解决因情事变更产生的过度不公平现象。行政法院则创设了“不可预见”理论，也部分解决了因情事变更致合同履行过于艰难、昂贵的问题，但法院在情事变更原则的适用上态度仍趋保守。至此，大陆法上逐步确立了情事变更原则，只是这种确立多以判例和特别立法形式为表现，而未在法典中明确规定。这在一定程度上也妨碍了该原则的发展。英美法系则从衡平观点出发，通过几个著名的判例，特别是1903年“Krell r. Henry”案，确立了“合同落空”（Frustration of Contract）制度。

　我国台湾地区及大陆法系其他国家的情况：我国在抗战结束后国民党政府曾颁布《非常时期民事诉讼补充条例》及《复员后办理民事诉讼补充条例》，其中都对情事变更原则的条件及效力作了一般规定。条例失效后有关条文合并规定在我国台湾地区现行民事诉讼法第397条中：“法律行为成立后，因不可归责于当事人之事由，致情事变更非当时所得预料，而依原有效果显失公平，法院应依职权公平裁量为增减给付或变更其他原有效果之判决。前项规定于非因法律行为发生之关系准用之。”1999年4月21日，就在我国大陆地区制订《合同法》的同时，台湾地区也修正了其实行了60多年的民法债编并正式公布。修正案吸收了台湾多年判例及学说的发展成果，一改台湾地区民法原来仅某些法条就个别法律关系例外承认情事变更的局面,于第227条之2规定了情事变更原则：“契约成立后，情事变更，非当时所得预料，而依其原有效果显失公平者，当事人得声请法院增、减其给付或变更其他原有之效果。前项规定，于非因契约所发生之债，准用之。”

大陆法系国家关于情事变更原则的立法大致分两种模式，其一为特别民事立法模式，以前述德国的法官协助契约法为典型代表；其二是将情事变更原则概括地规定在民法典中作为一项法律原则。如意大利、匈牙利等，我国台湾地区现在亦采此种模式。这种模式已被越来越多的国家接受。　

意大利民法典第1467条采用了法国的“不可预见说”，规定：如果长期履行、定期履行或分期履行的合同，因为某种非常的不可预知情况的出现而致一方当事人难以履行，则义务人可以中止合同。　

匈牙利1977年修订后民法典第241条：长期的法律关系中，因合同签订以后所发生的情况使一方当事人的实质性合法利益受到损害，以致影响到双方之间持久的法律关系，法院可以修改法律。1992年颁布的荷兰民法典作为最新的、正式的民法典在比较法上引人注目，原属法国法系的她，也在其第6编债务总则编第258条将情事变更原则作为信义则的一例加以规定，这一点值得赞赏。[13]　

至于更新的，于1994年颁布的俄罗斯联邦民法典，亦在其第1部第451条中明文规定了情事变更原则，并被评价为是“依据现在的比较法的成果设计的规定”。　

另外，希腊1940年民法典，匈牙利1967年民法、阿根廷1968年修订后的民法、南斯拉夫1978年债务关系法等，也都有各种表述不同的规定，这里不再详尽描述。　

英美法系：英美法上解决情事变更问题的原则称合同落空。合同落空原则最初见于1863年的“租用音乐厅判例”：原告租用被告的音乐厅，但在租期尚未开始前音乐厅就被大火焚毁，对此双方均无过错。原告向被告提出了诉讼，要求赔偿因不能提供音乐厅而造成的损失。法院裁定，被告胜诉。[15]这一判例显然是“契约严守”的一种例外，也被学者视为是现代履行不能理论的来源。而英美法系的学者一般认为合同落空是指合同的目的落空（Frustration of purpose）,并认为该理论源于1903年“Kr-ell V. Henry”一案（又称“加冕典礼案”）由英国上诉法院作出的判决。该案中，租赁房屋合同的目的因英王加冕典礼的取消而落空，因此租赁人的租金缴付义务也就免除了。西蒙（Simon）法官认为：“合同因嗣后所发生之事故或情事之变更，推翻合同的基础，或显然与当事人在合同成立时的预期不同的，得提早于本来预定之日期前终结”。并强调，目的落空并不等于履行不能。

二、我国关于情事变更原则相关法律规定及司法状况

　 （一）情事变更原则的适用条件

　　最高人民法院关于适用《中华人民共和国合同法》若干问题的解释（二）（以下简称“合同法司法解释二”）第二十六条规定：“合同成立以后客观情况发生了当事人在订立合同时无法预见的、非不可抗力造成的不属于商业风险的重大变化，继续履行合同对于一方当事人明显不公平或者不能实现合同目的，当事人请求人民法院变更或者解除合同的，人民法院应当根据公平原则，并结合案件的实际情况确定是否变更或者解除。”这一条款的出现，被视为我国合同法在金融危机背景下对情事变更原则的认可。这一规定包含以下几个条件：　　　　　　　

第一，必须有情事变更的客观事实。这种客观事实的出现和存在是适用情事变更原则的前提。这种客观事实是指合同订立时作为该合同赖以成立的基础的客观情况发生了异常变动。该变动既可以是交易或经济情况的变化，也可以是非经济事实的变化，如发生了不可抗力或意外事件，国家经济政策进行重大调整，货币严重贬值、价格大幅度上涨等。在实践中判断情事是否发生变更，应以法律行为基础是否丧失、当事人目的能否实现、是否造成对价关系障碍等因素为具体标准。

第二，情事变更必须发生在合同成立后履行终止前。这项原则确立的目的在于对合同关系建立基础发生异变而给合同当事人造成的不公平处境予以法律救济。如果情事变更的事实在订约以前发生，则合同是在已发生变化了的客观情况的基础上订立的，无适用情事变更原则的必要。如果在订约时已发生情事变更，受不利影响的当事人仍以变化前的客观情况为基础订约，则表明其自愿承担风险与不利后果，对其没有必要加以保护。此时若受不利影响的当事人确实不知已发生的情事变更，则可依重大误解制度加以解决。如果在合同履行完毕以后发生情事变更，则因合同关系已不存在，对双方的利益不产生任何影响，也就没有必要适用情事变更原则。但是，如果债务人迟延履行债务，并在迟延期内发生情事变更，从制裁违约债务人的角度出发，应不许其以情事变更原则主张免责。如果合同订立后履行终止前发生情事变更，当事人确不知情或者知情而未主张，为尽快稳定法律关系，只要当事人如约履行合同并致其效力消灭也不应再允许情事变更原则的适用。

第三，情事变更是订约时当事人不可预见的。如果订约时当事人预见将来要发生某种情事变更，而当事人仍以现在的客观情况为基础订约的，表明该当事人愿意承担风险，而无理由主张情事变更。如果当事人应当预见将要发生情事变更而未预见，说明其主观上具有过错，也不应适用情事变更原则，但对于有些发生几率很低的情况，如飞机失事，尽管当事人订约时会预见到这些情况可能发生，但仍应作为情事变更对待。如果合同双方当事人之间，一方预见而另一方没有预见，则应区分善意与恶意等不同情况，对善意的没有预见的当事人应允许其主张情事变更。

第四，情事变更事实的出现不可归责于双方当事人。不可归责于双方当事人是指当事人对情事的变更无法预见和控制，双方当事人对于情事变更事实的出现在主观上没有过错。如国家经济政策的调整、全球性或区域性的经济危机或金融动荡等。如果情事变更可归责于当事人，则当事人自应负担其风险或承担违约责任，不发生适用情事变更原则问题，至于不可归责于当事人的情事变更的范围，既包括不可抗力，也包括意外事件和其它非当事人所能预见的事件。

第五，因情事变更使原合同的履行显失公平。情事变更发生后，通常造成了当事人之间的利益失衡。如果继续按原合同规定履行义务，将会对当事人明显有失公平，从而会违背诚实信用原则。在理解显失公平时应当注意三点：其一，显失公平的出现必须是因情事变更产生的，而不是因其它原因造成的。其二，合同履行显失公平是指双方当事人利益严重失衡，表现为履行过于艰难或必须付出高昂的代价。如果情事变更对双方当事人之间的利益关系影响轻微，则不应主张适用。其三，决定公平与否的时间应以债务人履行债务的时间为准，而不能以其它任何时间为标准。

（二）情事变更原则的法律效力

情事变更原则旨在消除合同履行中出现的不公平现象。为消除这种不公平现象，有两种　途径可走，即变更合同和解除合同，从而情事变更原则的效力也应有变更合同与解除合同两种。

1、变更合同。改变当事人双方的权利义务，从而使双方权利义务对等。具体表现为以下几点：（1）增减履行标的的数额（2）延期或分期履行（3）改变双方当事人履行义务的先后次序（4）变更标的物。

实务中存在的一个问题是在当事人双方就变更合同无法达成一致时如何处理？对于这个问题法国司法上的作法是强制双方当事人解除合同。合同的变更必须双方当事人达成一致，如果双方当事人就变更合同无法形成合意，那么也就无法变更合同，而一方当事人又要避免维持原合同给自己造成的不公平，那么此时就只有解除合同这一条路了。所以，在双方当事人就变更合同无法形式合意时，应允许一方当事人单方解除合同。

2、解除合同，彻底消除不公平现象。在此有一个问题是如果一方依据情事变更原则而主张解除合同，另一方是否有权要求损害赔偿？对此应认为如果一方当事人以情事变更为理由而解除合同时，另一方当事人未受有损失，则另一方当事人不得要求赔偿。因为在以情事变更为由解除合同时，当事人双方均不存在违约行为，不能以违约追究责行，另一方当事人未受有损失，也无法以侵权追究责任，从而不应赔偿。但在以情事变更为由解除合同而给对方造成损失时，因为解除方此时实际上是受有利益的，基于公平考虑，应当由解除方向他方补偿。至于补偿的大小，笔者认为应当以受害方所受到的损害为基础，在不超出受益方所受的利益的范围内合理确定，即应当以受害方所受的损害和受益方的受益中较小的数额作为补偿的上限，其具体大小应由法院根据具体情况公平合理的确定。

（三）情事变更原则在我国的立法沿革和司法适用

众所周知，情事变更原则尚未在我国民事立法中以具文规定，但是无论是学者，还是司法机关，均以种种方式表明了对情事变更原则的采信和运用。司法实践中，情事变更原则被司法机关据以定案的也不在少数。

1、立法机关的态度

虽然学界对情事变更原则已有了充分的探讨，并且司法机关也贡献了一些适用情事变更原则的经典案例，但是在1999年《统一合同法》立法的时候，立法机关最终还是删除了草案第五稿第77条就情事变更原则所做的以下规定：“由于客观情事发生异常变化，致使履行合同将对一方当事人没有意义或者造成重大损害，而这种变化是当事人在订立合同时不能预见并且不能克服的，该当事人可以要求对方就合同的内容重新协商；协商不成的，可以请求人民法院或者仲裁机构变更或者解除合同。商业风险不适用前款规定。”立法机关可能出于更为全面的考虑，认为将情事变更原则以具文规定的时机尚不成熟，但这无碍于情事变更原则在司法实践中的合理运用。随着司法实践的进一步深入，相信在不远的将来，情事变更原则会“登堂入室”，进入法典。

2、《联合国国际货物销售合同公约》的规定及相关解释

《联合国国际货物销售合同公约》于1988年1月1日起生效，我国作为该公约的最早缔约国之一，当然受公约规定的约束。其中，公约第79条第1款规定：当事人对不履行义务，不负责任，如果他能证明此种不履行义务，是由于某种非他所能控制的障碍，而且对于这种障碍，没有理由预期他在订立合同时能考虑到或能避免或克服它或它的后果。对此，学界颇多争议，认为该条是对大陆法传统上“不可抗力”的规定，但语义表述上却完全没有采取“不可抗力”的传统表述，而是采用了一套独特的术语。本文认为，公约既然采取了有别于“不可抗力”的传统表述，应该认为公约该条款不仅包括了“不可抗力”，同时也涵盖了“情事变更”诸多情形。对此，学界也颇多赞同意见。

3、司法机关的态度

早在1993年，在最高人民法院《关于武汉市煤气公司诉重庆检测仪表厂煤气表装配线技术转让合同购销煤气表散件合同纠纷一案适用法律问题的函》中，最高人民法院就明确表示“如要求重庆检测仪表厂仍按原合同约定的价格供给煤气表散件，显失公平，对于对方由此而产生的纠纷，你院可依照《中华人民共和国经济合同法》第二十七条第一款第四项之规定，根据本案实际情况，酌情予以公平合理地解决。”此外，在《长春市对外经济贸易公司诉长春市朝阳房地产开发公司购销房屋因情事变更而引起的价款纠纷案》中，吉林省高级人民法院经审理认为：房地产公司是在作为合同基础的客观情况发生了非当初所能预见的根本性变化，如按原合同履行显失公平的情况下，而提出对原协议价格的变更请求的，应当允许。

同时，最高人民法院在1993年5月6日发布的《全国经济审判工作座谈会纪要》中明确提出“由于不可归责于当事人双方的原因，作为合同基础的客观情况发生了非当事人所能预见的根本性变化，以致按原合同履行显失公平的，可以根据当事人的申请，按情事变更的原则变更或解除合同。”6月，最高人民法院副院长马原在大连民事审判工作会议上的讲话中，也明确了情事变更原则是人民法院处理房地产开发经营案件的基本原则之一，为预售商品房案件适用情事变更原则提供了合法依据。

可见，即使我国现行法律法规尚未就情事变更原则做出明确具体的规定，但学界的深入探讨和司法机关的大胆尝试和有益探索已经为这一原则的运用铺平了道路，只不过司法机关在具体运用情事变更原则之时，尚需援引《民法通则》第4条、《合同法》第5条、第6条、第114条第2款（违约金过高或过低之调整）等更为原则性的规定作为依据而已。

三、情事变更原则对当前我国经济发展的影响

（一）情事变更原则对我国经济的积极影响

有学者认为我国正处于社会主义市场经济的形成时期，社会转型期的不稳定因素比较多，加之全球经济一体化以及信息技术的迅猛发展，使得交易环境的不可预见性问题日益突出。一方面，由于当事人认识上的主观局限和合同赖以存在的客观环境意外地变异，使得合同的履行结果与当事人的初衷大异其趣，并使双方的利益发生不正常的倾斜;另一方面，在国家宏观调控的市场经济条件下，合同当事人利益与社会利益之间也会发生抵触。国家价格政策的调整，政府的财政政策、货币政策对经济活动产生剧烈影响之情形时有发生。尤其我国已经加入WTO，国际间的贸易日益发达，国内市场与国际市场的联系日益紧密，交易风险越来越大，将不可避免地影响国内经济活动的展开。作为现代法治国家普遍运用、我国司法实践一度承认的一项制度，情势变更原则在瞬息万变的现代经济生活中起着起来越重要的作用，我们没有理由将它排斥在我国法律之外。

（二）情事变更原则对经济发展的消极影响

笔者认为，当前我过经济发展过热，尤其是在房地产行业中，情事变更原则或许可以保护到部分当事人的合法利益，但在司法自由公正还欠缺的今天是当情事变更原则成为强者规避法律的保护伞，对于弱者的利益的保护就成为空谈，也有可能严重影响经济平稳发展

现如今，地方保护主义、不太高的法官素质以及财大气粗的央企国企等不利因素对于情事变更原则的公正适用有一定程度的阻挡，尤其是在偏远的二三线城市，完全意义的法官自由裁量权更加容易滋生腐败，再加上行政、司法不分，当地方政府赖以生存的纳税大户成为合同一方时，法官的公正裁量将很可能被动的偏向一边。在当前国内经济发展过热的环境下，大企业或许可以凭借暴利累积资本，小企业或许四面受敌步履维艰，尤其是在房地产行业中，企业疯狂的囤地炒楼，民众不停的购房抱怨，很难看到实质的公平和正义。不如让市场的淘汰机制为主导，该破产的破产，该倒闭的倒闭，让火热的房地产行业冷静冷静。也许这样市场会恢复衡平，经济的发展才会健康有序。

情事变更原则经过各国的长久的发展和完善已经足够成熟，但笔者认为在我国还不够完善的司法体制下，情事变更原则的适用还需谨慎。

参考文献：

1、梁慧星：《中国民法经济法诸问题》，法律出版社，1989年版 ；

2、彭凤至：《情事变更原则之研究》，五南图书出版公司 ，1986年版；

3、王利明：《违约责任论》，中国政法大学出版社，2000年版；

4、史尚宽：《债法总论》，中国政法大学出版社，2000年版 ；　

5、韩世远：《情事变更原则研究》，法律出版社，2006年版 ；　

6、刘兰：《论法国合同法上的情事变更条款》，法律出版社，2007年版。

　

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